Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 16/08/2022
1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CONTRAMAL 50 mg kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Bir kapsül 50 mg tramadol hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Kapsül. Gövdesi açık sarı kapağı yeşil renkli sert jelatin kapsül.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar Orta veya şiddetli ağrıların tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Doz ayarlaması, ağrının şidde tine ve hastanın verdiği bireysel yanıt a göre yapılmalıdır. Genel olarak ağrıyı giderecek en düşük doz seçilmelidir. • 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir.
• 18 yaş altındaki çocuklarda; tonsil ve/veya adenoid ce rrahisi sonrasında ağrının tedavisi amacı ile kullanımı kontrendikedir.
• 12-18 yaş arası çocuklarda; aşı rı kilolu olanlar, obez olanlar, obstr üktif uyku apnesi olanlar, kronik akciğer sorunu olan çocuklarda; istenmeyen etki riski daha yüksek olduğu için kullanılmamalıdır.
• Anne sütü alan bebe klerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunum sorunlarına neden olabilme riski nedeni ile em zirme döneminde kullanılmamalı veya alternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.
2
Doz ağrının şiddetine, hastanın hassasiyetine göre ayarlanmalıdır. Özel klinik durumlar dışında (tümör ağrısı ve şiddetli postoperatif ağrı) tramadolün günlük dozu 400 mg’ı (8 kapsül) aşmamalıdır. Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki gençlerde: Akut ağrı: 100 mg başlangıç dozu gene llikle gereklidir. 4-6 saatte bir 50 -100 mg dozlarıyla devam edilir ve tedavinin süresi klinik ihtiyaca göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Kronik durumlarla ilişkili ağrı: Başlangıç dozu olarak 50 mg ve ardından ağrının şiddetine göre titrasyon öneri lir. Yoksunluk belirtileri ve bağım lılık rapor edildiğinden, devam eden tedavi ihtiyacı düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Uygulama süresi: CONTRAMAL hiç bir durumda mutlak gerektiğinden daha u zun süre kullanılmamalıdır. Hastalığın kökenine ve şiddet ine göre, uzun süreli CONTRAMAL tedavi sine ihtiyaç varsa düzenli ve dikkatli değerlendirmeler yapı lmalı (gerekirse, tedavi içinde aralar verilmelidir) ve tedaviye ne kadar süre devam edileceğine karar verilmelidir. Uygulama şekli: CONTRAMAL kapsüller daima bütün olarak, bölmeden ve çiğnemeden, yete rli miktarda sıvı ile aç karnına veya yemeklerden sonra alınabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek /Karaciğer yetm ezliği: Böbrek ve/ veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda tramadolün eliminasyonu gecikir. Bu hastalarda h ekim hastanın ihtiyaçlarına g öre doz aralığının uzatılmasını düşünebilir. Pediyatrik popülasyon: 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir. Geriyatrik popül asyon: 75 yaşa kadar, klinik belirgin karaciğer ve böbrek yetmezliği olmayan hastalarda d oz ayarlaması gerekli değildi r. 75 yaşın üzerindeki hastalarda eliminasyon süresi uzayabilir. Bu nedenle hastanın gereksinimine göre doz aralıkları uzatılabilir.
4.3. Kontrendikasyonlar
CONTRAMAL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.
3
– Etkin maddeye veya içindeki bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda, – Alkol, hipnotikler, analjezikler, opioidler veya psikotropik madde içeren ilaçlarla oluşan akut intoksikasyonlarda, – MAO inhibitörü alan veya son 14 gün içinde MAO inhibitörü almış olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5), – Tedavi ile kontrol edilemeyen epilepsi hastalarında, – Uyuşturucu yoksunluk tedavisi amacıyla, – 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı kontrendikedir. – 18 yaş altındaki çocuklarda; tonsil ve/veya adenoid cerrahisi sonrasında ağrının tedavisi amacı ile kullanımı kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri – CONTRAMAL opioid bağımlısı olan hastalarda, kafa yaralanması olan hastalarda, şok ta, bilinç düz eyini azaltan nedeni belirsiz olgularda, solunum merkezi veya fonksiyonu bozukluğunda ve kafa içi basıncın arttığı durumlarda dikkatli kullanılmalıdır. – Opioidlere duyarlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. – CONTRAMAL ile benzodiazepinler vey a benzeri maddeler gibi sedatif tıb bi ürünlerin birlikte kullanımı sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Bu riskler nedeniyle, bu sedatif ilaçlarla birlikte reçeteleme alternatif tedav i seçeneklerinin mümkün olmadığı hastalar için saklanmalıdır. Sedatif ilaçlar la birlikte CONTRAMAL reçetelenmesine karar verilirse, etkili en dü şük CONTRAMAL dozu ku llanılmalı ve eş zamanlı tedavinin süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. – Hastalar solunum depr esyonu ve sedasyon belirti ve bulgular ı açısından yakında n izlenmelidir. Bu açıdan hastaların ve bakıcılarının bu semptomlardan haberdar olmaları için mutlaka bilgilendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5). – Tedavi edilen hastada solunum depresyonu va rsa veya aynı zamanda merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçlar kullanılıyorsa (Bkz. Bölüm 4.5) veya önerilen doz belirgin şekilde aşılmışsa (Bkz. Bölüm 4.9), bu durumlarda solunum depresyonu oluşabileceğinden tedavi dikkatli uygulanmalıdır. – Önerilen dozl arda CONTRAMAL kullan an hastalarda kon vülsiyonlar bi ldirilmiştir. Doz önerilen günlük maksimum dozu (400 mg) aşarsa risk artabilir. Ek olarak CONTRAMA L, nöbet eşiğ ini düşüren başka ilaçlar kullanan hastalarda nöbet riskini art ırır (Bkz. Bölüm 4.5). Epilepsi hastalarında veya nöbetlere yatkınlı ğı olan hastalarda CONTRAMAL yalnızca mutlaka gerekliyse kullanılmalıdır.
4
– Uyku ile ilişkili solunum bozuklukları Opioidler, santral uyku apnesi ve uykuyla ilişkili hipoks emi dahil olmak üz ere uyku ile ilgili solunum bo zukluklarına neden olabilir. Opioid kullanımı, doza bağlı bir şekilde santral uyku apnesi riskini artırır. Santral uyku apnesi ile başvuran hastalarda toplam opioid dozunun azaltılması düşünülmelidir. – Serotonin sendromu Diğer serotonerjik ajanlarla kombina syon halinde tramadol veya tek başına tramadol alan hastalarda potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 4.9). Diğer serotonerjik ajanlarla eş zamanlı tedavi klinik olarak garanti ediliyor sa, özellikle tedavinin başlangıcında v e doz artırımlarınd a hastanın dikkatli bir şekilde gözlenmesi tavsiye edilir. Serotonin sendromunun semptomları arasında mental durum değişikliği, otonomik instabilite, nöromüsküler anormallikler ve/veya gastrointestinal semptomlar yer alabilir.
Aşağıdakilerden biri gözlendiğinde serotonin sendromu olasıdır:
Spontan klonus
Ajitasyon veya terleme ile indüklenebilir veya oküler klonus
Tremor ve hiperrefleksi
Hipertoni ve vücut ısısı > 38 °C ve indüklenebilir veya oküler klonus
Serotonin sendromundan şüpheleniliyorsa, semptom ların şidd etine bağlı olarak dozun azaltılması veya tedavinin kesilmes i düşünülmelidir. Serotonerjik i laçların kesilmesi genellikle hızlı bir iyileşme sağlar.
İlaç bağımlılığı, toleransı ve kötüye kullanım potansiyeli Özellikle uzun süreli kullanımdan sonra tolerans, psikolojik ve fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bir hastanın artık tramadol ile tedavi edilme si gerekmediğinde, yoksunluk semptomlarını önlemek için dozun kademeli olarak azaltılması tavsiye edilebilir. Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunum sorunlarına neden olabilme riski nedeni ile emzirme döneminde kul lanılmamalı veya alternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir. Tüm hastalar için, bu ilacın uzun süreli kullanımı, terapötik dozlarda bile ilaç bağımlılığına (bağımlılığa) yol açabilir. Şu anda veya geçmişte madde kötüye kullanımı bozukluğu
5
(alkol kötüye kullanımı dahil) veya akıl sağlığı bozukluğu (örneğin majör depresyon) olan kişilerde riskler artar. Opioid kötüye kullanımı riski taşıyan hastalar için reçete yazarken ek destek ve izleme gerekli olabilir. Reçetesiz satılan ilaçla r da dahil olmak üzere eş zamanlı ilaçları ve geçmişteki ve mevc ut tıbbi ve psikiyatrik durumları belgelemek için kapsamlı bir hasta öyküsü alınmalıdır. Hastalar, kronik kullanımda tedavinin daha az etkili olduğunu görebilir ve başlangıçta deneyimledikleri ile a ynı düzeyde ağrı kontrolü elde etmek iç in dozu artırma ihtiyacını ifade edebilirler. Hast alar ayrıca tedavilerini ek ağrı kesicilerle tamamlayabilirler. Bunlar, hastanın tolerans geliştirdiğinin işaretleri olabilir. Tolerans geliştirmenin riskleri hastaya açıklanmalıdır. Aşırı veya yanlış kulla nım aşırı doz ve/veya ölümle sonuçlanabilir. Has taların sadece kendilerine verilen ilaçları reçete ettikleri dozda kullanmaları ve bu ilacı başka kimseye vermemeleri önemlidir. Hastalar kötüye kullanım, yanlış kullanım veya bağımlılık belirtileri açısınd an yakından izlenmelidir. Analjezik tedaviye yönel ik klinik ihtiy aç düzenli olarak g özden geçirilmelidir.
İlaç yoksunluğu sendromu Herhangi bir opioid ile tedaviye başlamadan önce, tramadol tedavisini sonlandı rmak için bir geri çekme stratejisi oluşturmak için hastalarla görüşme yapılmalıdır. Tedavinin ani den kesilmesi veya dozun azaltıl ması nedeniyle ilaç yoksunluk sendromu ortaya çıkabilir. Bir hasta artık terapiye ihtiyaç duymadığında, yoksunluk semptomlarını en aza ind irmek için dozun kademeli olarak azaltılması tavsiye edilir. Yüksek bir dozun azaltılması haftalar veya aylar alabilir. Opioid il aç yoksunluğu sendromu, aşağıdakilerden bazıları veya tümü ile karakterize edilir: huzursuzluk, gözyaşı, burun akıntısı, esneme, terleme, titreme, kas ağrısı, midriyazis ve çarpıntı. Sinirlilik, ajitasyon, anksiye te, hiperkinez i, titreme, halsiz lik, uykusuzluk, iştahsızlık, karın krampları, bulantı, kusma, ishal, kan basıncında artış, solunum hızında veya kalp hızında artış gibi başka semptomlar da gelişebilir. Kadınlar hamilelik sırasında bu ilacı alırsa, yeni d oğan bebeklerini n neonatal yoksunluk sendromu yaşama riski vardır. – CONTRAMAL opioid bağımlı hastalarda yerine koyma tedav isi için u ygun değildir. Bir opioid agonisti olduğu halde CONTRAMAL morfin yoksunluk se mptomlarını baskılayamaz.
6
– 12-18 yaş arası çocuklarda; aşırı kilolu olanlar, obez olanlar, obtrüktif uyku apnesi olanlar, kronik akciğer sorunu olan çocuklarda; istenmeyen etki ris ki daha yüksek olduğu için kullanılmamalıdır.
– Hiperaljezi – Uzun süreli opioid tedavisi gören hastada artan ağrı varsa hiperaljezi teşhisi konulabilir. – Bu, hast alığın ilerlemesiyle ilgili ağrıdan veya opioid toleransının gelişmesinden kaynaklanan şiddetli ağrıdan niteliksel ve anatomik olarak f arklı olabilir. Hiperaljezi ile ilişkili ağrı, önceden var olan ağrıdan daha yaygın ve kalite olarak daha az tanımlanmış olma eğilimindedir. Hiperaljezi semptomları, opioid dozunun azaltılmasıyla düzelebilir.
– CYP2D6 Metabolizması Tramadol CYP2D6 karaciğer enzimi tarafından metabolizma edilir. Hastada bir yetersizlik varsa vey a bu e nzim tamamen eksikse, yeterli bir anal jezik etki elde edilemeyebilir. Tahminler, Kafkas popülasyonunun %7’sine kadarının bu eksikliğe sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, eğe r hasta ultra hızlı bir şekilde metabolize eden bir kişi ise, yay gın olarak reçete edilen dozlarla bile <yan etki> olarak opioid toksisitesinin gelişme riski vardır.
Opioid toksisitesinin genel semptomlar arasında kafa karış ıklığı, uyuklama, yüzeysel solunum, küçülmüş göz bebekleri, bulantı, kusma, kabızlık ve iştah sızlık sayılabilir. Şiddetli solunum depresyonu semptomları içerebilir. Farklı popülasyonlarda ultra hızlı metabolize eden kişilerdeki prevalans tahminleri aşağıda özetlenmiştir: Popülasyon %Prevelans Afrikalı/Etiyopyalı %29 Afro-Amerikan %3,4 ila %6,5 Asyalı %1,2 ila %2
Kafkas %3,6 ila %6,5
Yunan %6
Macar %1,9
Kuzey Avrupalı %1 ila %2 − Çocuklarda ameliyat sonrası kullanım Yayımlanmış literatürde, obstrüktif uyku apnesi için tonsillektomi ve/veya adenoidektomi sonrası çocuklarda ameliyat son rası verilen tramadolün nadir, ancak yaş amı tehdit eden
7
advers olaylara y ol açtığına dair raporlar bulunmaktadır. Tramadol a meliyat sonr ası ağrının giderilmesi iç in çocukl ara uygulandığında son derece dikkatli olunmal ı v e beraberinde solunum depresyonu dahil opioid toksisitesi semptomları için y akın izleme yapılmalıdır. − Solunum fonksiyon bozukluğu olan çocuklar Tramadol, nör omüsküler raha tsızlıklar, şiddetli kalp ve ya solunum rahatsızlık ları, üst solunum veya akciğer e nfeksiyonları, çoklu travma veya kapsamlı cerrahi prosedürler dahil olmak üzere solunum fonksiyonunun tehlikeye girebileceği çocuklarda kullanılması önerilmez. Bu faktörler opioid toksisitesinin semptomlarını kötüleştirebilir. − Adrenal yetmezlik
Opioid anal jezikler bazen izleme ve glukokor tikoid replasman tedavisi gerektiren geri
dönüşümlü adrenal yetmezliğe n eden ol abilir. Akut veya kronik adrenal yetmezliğin semptomları örn. şiddetli karın ağrısı, bulantı ve kusma, düşük tansiyon, aşırı yorgunluk, iştah azalması ve kilo kaybı.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri CONTRAMAL, MAO inh ibitörleri ile kombine edilmemelidir ( Bkz. Bölüm 4.3). Bir opioid olan petidin kullanımından öncek i 14 gün içinde MAO inhibitörleri ile tedavi e dilen hastalarda, santral sinir sistemi, solunum ve kardiyovasküler fonksiyon üzerinde yaşamı tehdit eden etkileşimler gözlen miştir. CONTRAMAL tedavisi sırasınd a MAO inhibitörleri ile aynı etkileşimler dışlanamaz. CONTRAMAL’in alkol dahil santral sinir sis temini depres e edici diğer tıbbi ü rünlerle bi r arada kullanımı SSS etkilerini potansiyalize edebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Opioidlerin benzodiazepinler veya ilgili maddeler gibi sedatif tıbbi ürünlerle birl ikte kullanımı, ilave SSS depresan etkisi nedeniyle sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölüm riskini artırır. CONTRAMAL dozu ve birlikte kulla nım süresi sınırlandırılmalıdır ( Bkz. Bölüm 4.4). Farmakokinetik çalışmaların sonuçları, CONTRAMAL ile birlikte veya önc esinde simetidin (enzim inhibitörü) uygulanmas ının klinik anlamı ola n et kileşimlere yol açmasının zor olduğunu göstermiştir. Birlikte veya öncesinde karbamazepin (enzim indükleyici) verilişi, analjezik etkiyi azaltabilir ve etki süresini kısaltabilir.
8
Tramadol konvülsiyonlar oluştura bilir ve selektif serotonin geri -alım inhibitörleri (SSRİ), serotonin norepinefrin geri-alım inhibitörleri (SNRİ), trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler ve nöbet eşiğini düş ürücü diğer tıbbi ürünler (ö rn. bupr opion, mirtaza pin, tetrahidrokanabinol)’in konvülsiyonlara neden olma potansiyelini artırır. CONTRAMAL’in, tedavide selektif serotonin geri -alım inhibitörleri (SSRİ) serotonin norepinefrin geri-alım inhibitörleri (SNRİ) gibi serotonerjik ilaçlarla, MAO inhibitörleri (Bkz. Bölüm 4.3), tri siklik antidepresanlar ve m irtazapin ile kombine ediler ek kull anımında serotonin sendromuna neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bazı hastalarda artmış INR ile majör kanama ve eki mozlar b ildirildiğinden, tramadol ve kumarin türevleri (örneğin varfarin) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. CYP3A4’ü inhibe e ttiği bilinen ketokonazol ve eritromisin g ibi d iğer aktif maddeler, tramadolün metabolizmasını (N-demetilasyon) ve muhtemelen aktif O-demetilli metabolitinin metabolizmasını inhibe edebilirler. Bu tip etkile şimlerin klinik önemi araştırılmamıştır ( Bkz. Bölüm 4.8). Sınırlı sayıda çalışma da, antiemetik 5-HT3 antagonisti ondansetronun pre - veya postoperatif uygulanışı, postoperatif ağrısı olan hastalarda tramadol gereksinimini artırmıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C’dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tramadolün kadınlardaki güvenliliği kanıtlanmadığı ndan CON TRAMAL Kapsül korunma yöntemi uygulamayan kadınlarda dikkatle kullanılma lıdır. CONTRAMAL Kapsül kullanan kadınlar uygun bir doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdır. Gebelik dönemi Tramadol ile yapılan hayvan çalışmalarında çok yüksek dozlarda yeni doğanlarda organ gelişiminde, kemik büyümesi nde ve mortalite hı zında etkiler gö zlenmiştir. Tramadol plasentayı geçer. İnsanda gebelikte t ramadolün güvenliliği ile il gili çok az bilgi bulunmaktadır. Bu yüzden CONTRAMAL kapsül gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Hamilelik sırasında düzenli kullanı m, fetüs te ilaç bağımlılığına neden olar ak yenidoğ anda yoksunluk semptomlarına neden olabilir.
9
Gebe bir kadında uzun süre opioid kullanımı gerekiyorsa, hasta ya yenidoğan opioid yoksunluk sendromu riski konusunda bilgi verilmeli ve uygun tedavinin sağlandığından emin olunmalıdır. Doğumdan önce ve ya doğum sırasında veril en Tramadol uterus kasılmalarını etkilemez. Doğum eylemi sırasında u ygulama yenidoğanda solunumu baskılayabilir ve çocuk için bir panzehir hazır bulundurulmalıdır.
Laktasyon dönemi Tramadol ann e sü tüne ge çebileceğinden ve bebe kte solunum depres yonuna neden olabileceğinden em ziren kad ınlara uygulanması önerilmez. Tramadolün maternal dozunun yaklaşık % 0.1’i anne sütüne geçer. Erken post -partum dönemde, 400 mg’a kadar günlük maternal oral dozaj iç in, bu anne sütü ile beslenen bebeklerin anne ağırlığı ile ayarlanan dozajın % 3’üne karşılık gelen ortalama bir miktarda tramadole karşılık gelir. Bu nedenl e tramadol emzirme döneminde kullanılmamalı veya alternatif olarak tramadol tedavisi sırasında emzi rmeye s o n verilmelidir. Anne sütü alan bebeklerde uykusuzluk, huzursuzluk, emzirme güçlüğü ve solunum sorunlarına neden olabilme riski mevcuttur.
Üreme yeteneği / Fertilite Pazarlama sonrası gözlemlerdeki veriler tramado lün ür eme yeteneği üzeri ne etkisinin bulunmadığını göste rmektedir. Hayvan çalışma ları tramadolün fertilite üzerine etkisini göstermemiştir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler CONTRAMAL uyku haline ve baş dönmesine neden olabilir ve bu şekilde sürücülerin veya makine kullanıcıların reaksiyonlarını bozabilir. CONTRAMAL kull anırken araba ve makine kullanılmamalıdır. Bu durum diğer psikot ropik maddelerle özelikle alkolle berabe r kullanım durumunda ortaya çıkar.
4.8. İstenmeyen etkiler
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/ 10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
10
CONTRAMAL kullanımı ile en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve baş dönmesidir, her ikisi de hastaların %10’undan fazlasında oluşur. Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: A lerjik reaksiyonlar (örneğin dispne, bronkospazm, hırıltı, anjiyonör otik ödem) ve anafilaksi. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek: İştah değişiklikleri
Bilinmiyor: Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıkları Seyrek: H alüsinasyonlar, konfüzyonel durum, uyku bozuklukları, deliryum, a nksiyete ve kabus görme. Psişik advers reaksiyonlar tramadol alınışını takiben, kişiden kişiye değişe n şiddette ve özellikte, kişiliğe ve tedavi s üresine ba ğlı olarak oluşabilir. Bunlar miza ç değişiklikleri (genellikle öfori, baz en disfori), aktivitede de ğişiklikler (genellikle baskılanma , bazen artma), kognitif ve sensori yel kapasitede değişikliklerdir (örneğin karar verme davranışı, algılama bozuklukları). Bilinmiyor: İlaç bağımlılığı (Bkz. Bölüm 4.4) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi (sersemlik hali). Yaygın: Baş ağrısı, uyku hali Seyrek: Konuşma bozuklukları, epileptiform konvülsiyonlar, parestezi, tremor, istem dışı kas kasılmaları, anormal koordinasyon, senkop.
Bilinmiyor: Serotonin sendromu
Konvülsiyonlar, başlıca yüksek t ramadol dozlarından sonra veya nöbet eşiğini düşür ebilen tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Göz hastalıkları Seyrek: Miyozis, midriyazis, bulanık görme Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Kardiyovasküler regülasyon (çarpıntı, taşikar di). Bu advers reaksiyonl ar özellikle intravenöz verilişte ve fiziksel stresli hastalarda oluşabilir.
Seyrek: Bradikardi
11
Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Kardiyovasküler regülasyon (postural hipotansiyon veya kardi yovasküler kollaps). Bu advers reaksiyonlar özel likle intraven öz verilişte ve fiziksel stresli hastalarda oluşabilir. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Seyrek: Solunum baskılanması, dispne Önerilen dozlar belirgin şekilde aşılırsa ve d iğer santral depresan maddeler birlikte alınırs a (Bkz. Bölüm 4.5) solunum depresyonu oluşabilir. Astımda kötüleşme bildirilmiştir, ancak nedensel bir ilişki saptanamamıştır. Bilinmiyor: Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kusma, kabızlık, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Öğürme; gastrointestinal rahatsızlık (midede baskı hissi, şişkinlik), diyare Hepato-bilier hastalıklar Birkaç izole vakada, tram adol tedavisi ile zamansal bağlantılı olarak, karaciğer enzim değerlerinde artış bildirilmiştir. Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Hiperhidrozis Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları (örneğin kaşıntı, döküntü, ürtiker) Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Seyrek: Motor güçsüzlük Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek: İşeme bozuklukları (disüri ve üriner retansiyon) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk Yaygın olmayan: İlaç yoksunluğu sendromu Araştırmalar: Seyrek: Kan basıncında artış
12
Opioid yoksunluğu sırasında oluşanlara benzer yoksunluk reaksiyonu b elirtileri oluşabilir. Bu belirtiler: ajitasyon, anksiyete, sinirlilik, uyku bozuklukları, hiperkinezi, tremor ve gastroin- testinal belirtiler . Tramadolün kesilmesi ile çok seyrek rastlanan d iğer semptomlar: panik atakları, şiddetli anksiyete, halüsinasyonlar, paresteziler, tinnitus ve alışılmadık santral sinir sistemi belirtileri (örneği n konfüzyon, delüzyonlar, depersonalizasyon, gerçeklikten kopuş, paranoya). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / ri sk dengesinin sürekli ol arak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesl eği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisi Hastalar, yüksek dozun belirti ve semptomları hakkında bilgilendir ilmeli ve aile ve arkadaşlarının da bu belirtilerden haberdar olmalarını sağlamalı ve or taya çıkarsa derhal tıbbi yardım almalıdır.
Semptomlar
Prensipte, tramadol ile zeh irlenme belirtilerinin, diğ er santral et kili analjeziklerin (opioidler) etkilerine benzemesi beklenir. Bunlar özellikle miyozis, kusma, kardiyovasküler kollaps, komaya dek değişen bilinç bozuklukları, konvülsiyonlar ve solunumun durmasına kadar varan solunum depresyonudur. Serotonin sendromu da bildirilmiştir. Tedavi Genel acil müdahale ilkeleri uygulanır. Solunum yolu açık tutulur (aspirasyon), semptom lara göre solunum ve dolaşımın sürdürülmesi sağlanır. Solunum de presyonu için antidot naloksondur. Hayvan deneylerinde naloksonun konvülsiyonlar üzerine etkisi yoktur. Bu vakalarda intravenöz diazepam verilmelidir. Oral yoldan intoksikasyon durumunda, a ktif kömür ve gastrik lavaj uygulaması ile yapılan gastrik dekontaminasyon, tramadolün yutulmasından sonraki 2 s aat içinde yapıl malıdır. Yüksek dozlar veya yavaş-salımlı formülasyon zehirlenmelerinde söz konusu ise daha ge ç de uygulanabilir. Daha sonraki bir zaman noktasında gastrointestinal dekontaminasyon, istisnai
13
olarak büyük miktarlarda veya uzun süreli salınım lı formülasyonlarla zehirlenme durumunda faydalı olabilir.
Tramadol serumdan hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile minimal derecede elimine edilir. Bu
yüzden CONTRA MAL i le akut zeh irlenmelerin hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile tek başına tedavisi, detoksifikasyon için uygun değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Diğer opioidler
ATC kodu: N02AX02
Tramadol santral olarak etki gösteren bir o pioid analjeziktir. µ, δ ve κ opioid reseptörler üzerinde selektif olmayan saf bir agonistti r; µ reseptörlere afinitesi daha yüksektir. Analje zik etkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar, nöronal noradrenalin geri -alınımının inhibisyonu ve serotonin salımının artırılmasıdır. Tramadol antitusif bir etkiye d e sahiptir. Morfinin aksine, tramadolun analjezik dozları geniş bir aralıkta solunum u deprese edici etki oluşturmaz. Gastrointestinal mo tilite de az etkilenir. Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler hafif olma eğilimindedir. Tra madolün potensinin, morfininkinin 1/10 (onda biri) ile 1/6 (altıda biri) arasında olduğu bildirilmektedir. Pediyatrik popülasyon Tramadolün enteral ve parenteral uygulamasının etkileri ye nidoğandan 17 ya şına kadar 2000’in üzeri pediyatrik hastanın katıldığı klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda incelenen analjezi endikasyonları; postoperatif ağrı (özellikl e abdominal), diş çekimi sonrası gözlenen ağrı, kırık, yanık ve trauma sonucu ve 7 gün ana ljezik tedaviye gereksinim duyulan diğer ağrılı durumlardı. 2 mg/kg te k dozda veya 8 mg/kg/gün dozuna kadar (400 mg/gün dozuna kadar) multipl dozlarda tramadolün etkinliği plasebodan daha yüksek ve parasetamol, nalbufin, petidin veya düşük doz morfinden daha fazla veya eşit düzeyde ydi. Tramadol’ün güvenli lik profili erişkinler ve 1 yaş üzeri pediyatrik hastalarda benzerdi.
14
5.2. Farmakokinetik Özellikler
Genel özellikler:
Emilim:
Oral verilişten sonra tramadolün %90’ından fazlası emilir. Ortalama mutlak biyoya rarlanımı, birlikte alınan yemeklerden bağımsız olarak yaklaşık %70’dir. Emilen ve metabolize olmayan mevcut tramadol arasındaki bu farklılığın muhtemel nedeni il k-geçiş etkisidir. Oral uygulama sonrası ilk geçiş etkisi maksimum %30’dur. Genç sağlıklı g önüllülere kapsül veya tablet olarak 100 mg tramado lün tek bir oral doz uygulamasını takiben, plazma konsantrasyonları, ortalama Cmaks 280 - 208 mcg/L ve Tmaks 1.6 - 2 saat içinde yaklaşık 15 - 45 dakika içinde saptanabilir olmuştur. Dağılım: Tramadol yüksek bir doku afinitesine sahiptir (Vd,β=203±40 L). Plazma proteinlerine yaklaşık %20 oranında bağlanır. Tramadol kan-beyin e ngelini ve plasenta engelini aşar. Sütte çok küçük miktarlarda etkin madde ve O-desmetil türevi bulunur (uygulanan dozun sırasıyla %0,1 ve %0,02’si).
Biyotransformasyon:
İnsanlarda tramadol başlıca N - ve O-demetilasyon ve O -demetilli ürünlerin glukuronik asitle konjugasyonu yoluyla metabolize edilir. Sadece O -desmetiltramadol farmakolojik yönden aktiftir. Diğ er metab olitler arasında bireyler a rası belirgin niceliks el far klılıklar vardır. Şimdiye dek, idrarda 11 metaboliti bulunmuştur. Hayvan deneyleri O-desmetiltramadolün ana bileşikten 2-4 kez daha güçlü olduğunu göstermiştir. Yarılanma ömrü t1/2,β (6 sağlıklı gönüllü) 7,9 saattir (aralık 5,4-9,6 saat) ve yaklaşık olarak tramadolünki kadardır. Tramadolün biyotransformasyonunda rol oynayan CYP3A4 ve CY P2D6 izoenzimlerinin bir veya her iki tipinin inhibisyonu, tramadol veya aktif metabolitinin plazma konsa ntrasyonunu etkileyebilir.
Eliminasyon:
Eliminasyon yarılanma ömrü t1/2,β veriliş yolundan bağımsız olarak, yaklaşık 6 sa attir. 75 yaşın üstündeki hastalarda yaklaşık 1.4 katı uzayabilir.
15
Tramadol ve metabolitle ri hemen hemen tamamen böbrekler yoluyla atılır lar. Kümülatif üriner atılım, verilen dozun toplam radyoaktivite sinin %90’ıdır. K araciğer ve böbrek fonksiyon yetmezl iğinde yarılanma ömr ü hafif uzayabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda , eliminasyon yarılanma ömrü 13,3±4,9 saat (tramadol) ve 18,5±9,4 saat (O-desmetiltramadol), bir uç vakada sırasıyla 22,3 saat ve 36 saat olarak gös terilmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatini n klerensi < 5ml/dk) değerler 11± 3,2 saat ve 16,9± 3 s aat, bi r uç vak ada sırasıyla 19,5 saat ve 43,2 saattir. Tramadol terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir. Serum konsantrasyonları ile analjezik et ki arasındaki ilişki doza ba ğımlıdır, ancak bazı vakalarda belirgin şekild e değişir. Genellikle 100-300 mg/mL’lik bir serum konsantrasyonu etkilidir.
Pediyatrik popülasyon Tramadol ve O -desmetiltramadol’ün 1- 16 yaş has talarda tek veya multipl oral doz farmakokinetik veriler i, doz vücu t ağırlığına uygun verildiğinde erişkinlerl e genellikle benzerdi fakat 8 yaş ve altı çocuklarda kişiler arası daha yüksek değişkenlik göstermektedir. Tramadol ve O -desmetiltramadol’ün 1 yaş ın altındaki çocuklarda farmakokinet ik verileri araştırılmıştır fakat tam olarak tanımlanmamıştır. Bu yaş grub unu da hil eden çalışmalardan alınan bilgi, CYP2D6 yolu ile O-desmetiltramadol oluşma hızının bebeklerde sürekli arttığını ve erişkinlerin CYP2D6 aktivite düzeyine 1 yaşında ulaşıldığını göstermektedir. Ayrıca, 1 yaşın altındaki çocuklarda tam gelişmemiş glukuronidasyon sistemi ve renal fonksiyon, O- desmetiltramadolün yavaş eliminasyonuna ve birikmesine neden olabilir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Tramadolün sıçanlarda ve köpeklerde 6 -26 hafta süreyle oral ve parenteral, köpeklerde 12 ay oral tekrarlanarak verilişinde, hematolojik, klinik kimyasal ve histolojik incelemeler, madde ile ilgili herhangi bir değişikliğe ilişkin bir kanıt gösterme di. Santral sinir sistemi belirtiler i yalnızca terapötik aralığın belirgin olarak üstündeki yüksek dozlardan s onra oluştu: y erinde duramama, salivasyon, konvülsiyonlar ve ki lo almada azalma. Sıçanlar ve köpekler sırasıyla 20 mg/kg ve 10 m g/kg oral dozlarını, köpekler 20 mg/kg rektal dozlarını herhangi bir reaksiyon oluşmaksızın tolere ettiler.
16
Sıçanlarda 50 mg/kg/ gün dozunun üz erindeki tramadol dozları annede toksik etkilere neden oldu ve yenidoğan mortalitesini artırdı. Yavrularda ossifikasyon bozuklukları , vajina ve göz açılmasında gecikme şeklinde gelişme ger iliği oluşt u. Erkek fertilitesi etkilenmedi. Daha y üksek dozlardan sonra (50 mg/kg/gün'den fazla) d işilerde düşük gebelik oranı görülmüştür. Tavşanlarda 125 mg/kg dozun üzerinde anned e toksik etkiler ve ya vrularında iskelet anormallikleri vardı. Bazı in-vitro test sistemlerinde mutajenik etki kanıtı mevcuttu. In-vivo çalışmalar bu tip etkiler göstermedi. Şu ana dek elde edilen bilgilere göre, tramadol non- mutajenik olarak sınıflandırılabilir. Tramadol hidroklorürün tümör oluştur ma potansiyeli üzerine çalış malar sıç anlarda ve farelerde gerçekleştirilmi ştir. Sıçanlardaki çalışmalar, tümör insidansında madd e ile ilişkili herhangi bir artışa ilişkin bir kanıt göst ermemiştir. Farelerdeki ç alışmalarda, erkek lerde karaciğer hücre adenom insidansında bir artış (15 mg/kg üzeri dozlarda doz bağımlı anlamlı olmayan artış) ve dişilerde tüm doz gruplarında pulmoner tümörlerde bir artış (anlamlı, ancak doz-bağımlı değil) vardı.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi Kapsül içeriği: Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat
Kolloidal anhidr silika
Magnezyum stearat
Kapsül kılıfı: Jelatin (sığır jelatini)
Titanyum dioksit
Sarı demir oksit
İndigo karmin
6.2. Geçimsizlikler Bildirilmemiştir. 6.3. Raf ömrü 36 ay.
17
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği 10 ve 20 kapsül içeren PVC/ Aluminyum blister ambalaj. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık mater yaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
GRUNENTHAL GmbH/Almanya lisansı ile Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak /Sarıyer/İstanbul
Tel : 0212 366 84 00
Faks: 0212 276 20 20
8. RUHSAT NUMARASI
181 / 14
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 15.01.1997
Ruhsat yenileme tarihi :
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
Resmi PDF: