A-FERİN 1 MG+160 MG/5 ML PEDİATRİK ŞURUP

Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 19/07/2019

1/15

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

A-FERİN® 1 mg+160 mg/5 mL pediyatrik şurup

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her 1 ölçekte (5 mL'de);

Parasetamol 160 mg

Klorfeniramin maleat 1 mg

Yardımcı maddeler:

Sorbitol (E420) 1000 mg

Gliserol 1000 mg

Propil parahidroksi benzoat (E216) 0,75 mg

Metil parahidroksi benzoat (E218) 4,25 mg

Sodyum sakarin dihidrat 9,35 mg

Sodyum sitrat dihidrat 7 mg

Sodyum klorür 15 mg

Karmeloz sodyum 16,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Şurup Açık kahverengi, berrak, nektarin kokulu çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

A-FERİN pediyatrik şurup; grip, soğuk algınlığı gibi durumlarda ortaya çıkan; ateş, bur un tıkanıklığı, kırıklık hali ve minör adale ağrıları, genizde kaşıntı gibi semptomların tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

Doktora danışılmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlarda kullanılır:

2/15 2-6 yaş: Günde 4-6 saat ara ile 1 ölçek (5 mL) 6-12 yaş: Günde 4-6 saat ara ile 2 ölçek (10 mL) 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde: Günde 4-6 saat ara ile 4 ölçek (20 mL)

Uygulama şekli: Oral yoldan kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: A-FERİN pediyatrik, karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. A -FERİN pediyatrik şiddetli karaciğer veya böbrek yetm ezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon: A-FERİN pediyatrik, pediyatrik hastalarda pozoloji kısmında belirtildiği gibi uygulanmalıdır. 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: A-FERİN pediyatrik’ in yaşlılarda kullanımı araştırılmamıştır.

Diğer Alkol alan ki şilerde hepatotoksisite riski nedeniyle g ünlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

4.3. Kontrendikasyonlar

A-FERİN pediyatrik aşağıdaki durumlarda kontrendikedir; • Etkin maddelere, antihistaminiklere veya ilacın bileşiminde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda (bkz. bölüm 6.1.), • Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi > 9) veya böbrek hastalığı olanlarda, • Monoamin oksidaz inhibitörleri ile tedavi olanlarda ( A-FERİN pediyatrik kullanımından önceki 14 gün içinde MAOİ (bir antibakteriyel olan furazolidon dahil) / RIMA almış ve/veya almaya devam eden hastalarda), • 2 yaşın altındaki çocuklarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Anemisi olanlar da, akciğer hastaları nda, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. • Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun s üreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin kleren si < 10 mL/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

3/15 • Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik ne kroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12 – 48 saat içinde karaciğ er enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1 – 6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir. • Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child -Pugh kategorisi < 9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar. • Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir. • Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alk olizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir. • Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol iç eren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu ( SJS), toksik epiderm al nekroliz (TEN) ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir. • Parasetamol içeren ilaçların uzun süre kullanılmasını takiben yüksek doza ulaşıldığında, büyük ölçüde irreversibl böbre k yetersizliğiyle bir likte analjezik nefropati gelişme olasılığı göz ardı edilemez. • Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bu nedenle, bu hastalar paras etamolü dikkatli kullanmalıdırlar. • Hematopoietik disfonksiyon durumunda dozun azaltılması ve/veya dozlar arasındaki sürenin uzatılması gibi önlemler alınmalıdır. • Astım, kronik rinit ve kronik ürtikeri olan ve özellikle antiinflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı kişilerde propifenazon ve parasetamol içeren ilaçlarla nadiren astım krizleri ve anaflaktik şok bildirilmiştir. • Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir. • Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski ned eniyle günlük alınan parase tamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir. • Parasetamol ve klorfeniramin maleat içeren diğer ilaçların A-FERİN pediyatrik ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. • 3 – 5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir. • Parasetamol akut yüksek dozda ciddi karaciğer toks isitesine neden olur. Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir. • 2 yaşın altındaki çocuklarda zorunlu tıbbi gerekçe olmadan kullanılmamalıdır.

4/15 • Önerilen dozu aşmamalı veya ardı ardına 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır. Yüksek doz parasetamol ve bu arada uzunca bir süre içerisinde kullanılan toplam dozun yüksek olması; irreversibl karaciğer yeters izliğiyle birlikte analjeziklere bağlı nefropati gelişmesine neden olabilir. Hastalar bu ilacı kullanırken, parasetamol içeren da ha başka ürünler kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

• Antikolinerjik etkilere sahip diğer ilaçlar ile yaygın olarak kullanılan klorfeniramin; aritmi, epilepsi, glokom dahil göz içi basıncının artışı, prostat hipertrofisi, ş iddetli h ipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, bronşit, bronşektazi veya astım, idrar retans iyonu ve k araciğer yetmezliği durumlarında dikkatli kullanılmalıdır. • Aşırı aktif tiroid fonksiyon bozukluklarında kullanımından kaçınılmalıdır. • Çocuklarda ve yaşlılarda n örolojik antikolinerjik etkiler ve paradoksal uyarı (örneğin, enerji artışı, huzurs uzluk, sinirlilik) görülme olasılığı daha fazladır . 2 yaş altında kullanımı kontrendikedir. • Alkolün etkilerini arttırabileceği için, alkol ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. • Antihistaminik içeren öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları dahil, antih istaminik içeren diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.

A-FERİN pediyatrik gliserol içerir, bu nedenle baş ağrısı, mide bulantısı ve ishale sebebiyet verebilir.

A-FERİN pediyatrik’in her dozu 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

A-FERİN pediyatrik sorbitol içermektedir bu nedenle nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanılmamaları gerekir.

A-FERİN pediyatrik propil parahidroksi benzoat ve metil parahidroksi benzoat içermektedir

bu yüzden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Parasetamol:

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, p arasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçların tek başına kullanıldığında zara rsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanl ı kullanımı karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

5/15 Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kull anılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamin ine bağımlı koagülasyon faktörü sent ezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki etkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR) değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabili r. Bu nedenle, oral antikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olm adan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdırlar.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT -zidovudin) eşzamanlı kullanılması nöt ropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

Birden fazla ağrı kesi ciyle kombinasyon teda visinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığ ını gösteren çok az kanıt var dır ve genelde istenmeyen etkilerde artışa yol açmaktadır.

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

St. John’s Wort ( Hypericum per foratum–sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

Doz a şımında parasetamol karaci ğerde harabiyet riski taşır ve parasetamolün toksisitesi karaciğerde toksik etki yaratabilecek diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, kronik alkolizmde veya aç kalmış hastalarda artabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Klorfeniramin maleat:

Klorfeniramin, santral sinir sistemine etkili ilaçların (se mpatomimetikler, antidepresanlar) etkilerini artırabilir.

Alkol, barbitüratlar, hipnotikler, opioid analjezikler, anksiyoliti kler ve antipsikotikler gibi santral sinir sistemi depresanlarının etkilerini artırabilir. Atropin, trisiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin antimuskarinik etkilerini artırabilir.

Klorfeniramin fenitoin metabolizmasını inhibe eder ve fenitoin toksisitesine neden olabilir. Antihistaminikler derideki histamin yanıtını baskılayabileceği için alerji testleri yapılmadan birkaç gün önce kesilmelidir.

6/15

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) A-FERİN pediyatrik’ in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü üzerine etkisi için çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi A-FERİN pediyatrik, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi A-FERİN pediyatrik, gerekli olmadıkça emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite A-FERİN pediyatrik’in üreme yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili klinik çalışma yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

A-FERİN pediyatrik sedasyon yapabildiğinden, araç ya da makine kullanırken dikkatli olmak gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar ve satış sonrası gözetim çalışmalarından elde e dilen verilere göre istenmeyen etkiler aşağıda organ sistem sınıflamasına ve sıklıklarına göre sunulmuştur.

Sıklıklar şöyle tanımlanabilir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), ya ygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g’ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir

SİSTEM ORGAN

SINIFI

Advers reaksiyonlar SIKLIK

Parasetamol Klorfeniramin

Kan ve lenf

sistemi hastalıkları

Anemi Seyrek1 Seyrek

Hemolitik anemi Seyrek Seyrek

Methemoglobinemi Seyrek1 Seyrek

Trombositopeni Seyrek2 Seyrek

Trombositopenik purpura Seyrek2 Seyrek

Lökopeni Seyrek2 Seyrek Nötropeni Seyrek2 Seyrek

Pansitopeni Seyrek2 Seyrek

7/15 Agranülositoz Çok seyrek Seyrek Bağışıklık sistemi hastalıkları

Alerjik reaksiyonlar Seyrek

Anaflaksi Seyrek

Lyell sendromu Çok seyrek

Bronkospazm Bilinmiyor

Pozitif alerji testi Bilinmiyor

İmmün trombositopeni Bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları

Anoreksi Seyrek

Psikiyatrik hastalıklar Depresyon Seyrek

Kabuslar Seyrek

Sinir sistemi

hastalıkları** Baş ağrısı Yaygın Bilinmiyor Baş dönmesi Yaygın Seyrek Somnolans Yaygın Parestezi Yaygın

Santral sinir sistemi

stimülasyonu

Bilinmiyor

Ensefalopati Bilinmiyor

İnsomnia Bilinmiyor

Tremor Bilinmiyor

İrritabilite Seyrek

Konsantre olamama Seyrek

Sedasyon Bilinmiyor

Çocuklarda paradoksikal

eksitasyon

Bilinmiyor

Yaşlılarda konfüzyonel psikoz Bilinmiyor Göz hastalıkları Bulanık görme Seyrek Kulak ve iç kulak hastalıkları

Tinnitus Seyrek

Kardiyak

hastalıklar Taşikardi Seyrek

Palpitasyon Seyrek

Aritmi Seyrek

Hipotansiyon Seyrek

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Üst solunum yolu enfeksiyon

belirtileri Yaygın Analjezik astım sendromu da dahil astım Seyrek

Bronkospazm Seyrek

Bronşial sekresyonda kalınlaşma Seyrek

Gastrointestinal

hastalıklar Bulantı Yaygın Seyrek Kusma Yaygın Seyrek Dispepsi Yaygın Seyrek Flatulans Yaygın

8/15 Karın ağrısı Yaygın Seyrek Konstipasyon Yaygın Gastrointestinal kanama Yaygın olmayan

Diyare Seyrek Seyrek

Ağız kuruluğu Bilinmiyor Hepato-bilier hastalıklar Hepatik bozukluk Seyrek1 Sarılık dahil hepatit Seyrek Deri ve derialtı doku hastalıkları Deri döküntüsü Seyrek Kaşıntı Seyrek

Ürtiker Seyrek Bilinmiyor

Alerjik ödem Seyrek Anjiyoödem Seyrek Akut jeneralize eksantematöz püstülozis Seyrek*

Eritema multiform Seyrek

Stevens-Johnson sendromu Seyrek* Toksik epidermal nekroliz Seyrek*

Eksfoliyatif dermatit dahil

alerjik reaksiyonlar

Bilinmiyor

Fotosensitivite Bilinmiyor

Deri reaksiyonları Bilinmiyor Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas seğirmesi ve inkoordinasyonu

Bilinmiyor

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Papiler nekroz Yaygın olmayan2

Üriner retansiyon Bilinmiyor

Genel bozukluklar ve

uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Halsizlik Seyrek

Göğüs sıkışması Seyrek

1 Parasetamolün çok miktarda alınması durumunda 2 Parasetamolün uzun süre kullanılması durumunda

*Ölümcül sonuçlara neden olabilir.

** Çocuklar ve yaşlılar nörolojik a ntikolinerjik yan etkilere ve paradoksal eksitasyona daha duyarlıdır (enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik gibi belirtiler).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiy onlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

9/15 olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr; e - posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Parasetamol:

Yetişkinlerde 10 gramdan fazla kullanılması halinde toksisi te olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkol ik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civ arında olan parasetamol yarılanma ö mrü genellikle 4 saat e veya daha uzun sürelere uzar. 14C-aminopirinden sonra 14CO2 atılımında azalma bildir ilmiştir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarılanma ömrü veya konvansi yonel karaciğer fonksiyon testi öl çümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezl iği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2- 10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesine karşın renal tübüler nekro z oluşabilir. Aşırı dozda parasetam ol almış bir hastada kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra k araciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

Semptomlar: Sedasyon ve ataksi doz aşımında en sık gelişen semptomlardır. Bulantı, göz kararması, kusma, taşikardi diğer semptomlardır.

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajı nın sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşır ı dozajının, dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin zamanı 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

Tedavi: Akut doz a şımında parasetamol, hep atotoksik etki gösterebilir, karaci ğer nekrozuna bile neden olabilir. Hastayı gecikmiş hepatoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lava j veya aktif kömür) takiben intravenöz N -asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonl arı aşırı dozu takiben 4 saate kad ar gecikebilir. Bu nedenle, hepatoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N - asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımınd an beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir. Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N -asetilsistein ile tedavi eşiğinin % 30-50 düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı

10/15 daha duyarlı olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirir.

Klorfeniramin maleat:

Semptomlar: Sedasyon, SSS paradoksal s timülasyonu, toksik psikozis, nöbet , apne, konvülsiyonlar, antikolinerjik etkiler, distonik reaksiyonlar ve aritmi dahil kardiyovasküler kolaps.

Tedavi: Gastrik lavaj veya ipeka şurubuyla emezis yoluyla tedaviye başlanmal ıdır. Ardından aktif kömür ve kata rtikler uygulanarak absorpsiyonu az altılır. Diğer semptomatik ve destekleyici önlemler kalp, solunum, böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve sıvı -elektrolit dengesine göre özel dikkatle uygulanmalıdır. Hipotansiyon ve aritmi ler tedavi edilmelidir. SSS konvül siyonları IV diazepam ile tedavi edilebilir. Ciddi durumlarda hemoperfüzyon kullanılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları

ATC kodu: R05X.

Etki mekanizması:

Parasetamol:

Parasetamol, analjezik v e antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranl a santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fak at sadece zayıf antii nflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; i nflamatuvar dokuların diğer dokulara or anla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

Klorfeniramin maleat:

Klorfeniramin maleat; H1 -reseptörleri üz erinde etkili bir antihistaminiktir ; solunum yolu hastalıklarında sık görülen alerjik semptomları giderir. Kılcal damarlardaki geçirgenliği azaltarak burun akıntısı, aksırma, gözde sulanma ve kaşıntı gibi belirtileri giderir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Parasetamol:

Emilim:

Parasetamol, mide -barsak kanalından hızl a ve tam olarak pasif difüzyon ile emilir; plazmadaki en yüksek konsantrasyonları formülasyona bağlı olarak genellikle oral

11/15 uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında elde edilir. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayı cı bir basamaktır. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktar ına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra % 63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık % 90’a yükselir.

Dağılım: Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tah mini dağılım hacmi 0.95 L/kg’dir . Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.

Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon:

Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insand a çok sayıda metabolitleri tanım lanmıştır. İdrarla atılan majör me taboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün % 10 kadarı minör bir yolla sitokrom P -450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutaty on ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalent olarak bağlanan he patosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı- ömrü, terapötik dozlarda 1–3 saat kadardır. Dozun %90- 100’ü, 24 saat içerisinde glukuronid (%60), sülfat (%35) veya sistein (%3) konjügasyon ür ünleri olarak böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5 ml/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH'ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4'ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum: Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücr e proteinlerine bağlanması, hepatos elüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik e den) SH -donörleri deposu tükenir; i lacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler. Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8 -24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana

12/15 bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşa bilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.

Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği: Hafif karaciğer hastalığı olan hastal ardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık % 75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastal arda ilaç birikmesi ve hepatoksisit e olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g /gün parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alı ndığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Yaşlı hastalarda: Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık % 84) ve parasetamol klerensi nin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere n azaran azaldığını (yaklaşık % 47) düşündüren kanıtlar vardır.

Çocuklarda:

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin para setamol sülfat olduğunu gösterm iştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, major metabolitin glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

Klorfeniramin maleat:

Emilim:

Klorfeniramin, mide -bağırsak kanalından nispeten yavaş emilir. Oral uygulama sonrası en yüksek plazma konsantrasyonlarına 2.5-6 saat içinde erişilir. Biyoyararlanımı %25-50 oranındadır.

Dağılım: Dolaşımda bulunan klorfeniraminin %70’i proteinlere bağlı haldedir. Klorfeniramin vücutta, santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, geniş oranda dağılır.

13/15

Biyotransformasyon:

Karaciğerde belirgin oranda ilk -geçiş metabolizmasına uğrar. Klor feniramin yüksek oranda metabolize edilir. Metabolitleri desmetil ve didesmetil klorfeniramindir.

Eliminasyon:

Klorfeniraminin farmakokinetiğinde belirgin bireysel farklılıklar bulunmaktadır; yarı ömrü 2 - 43 saat arasında bildirilmiştir. Klorfenamin malea t vücutta, yüksek oranda biyotransformasyon geçirir ve değişmeyen ilaç ve metabolitleri başlıca idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum: Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri A-FERİN pediyatrik ile yapılmış hayvan çalışmaları bulunmamaktadır.

Parasetamol:

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde madden in farklı bir metabolizmasının bulu nması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır. Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD 50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli: Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepa totoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmas ından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

14/15

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Klorfeniramin maleat:

Klorfeniramin uzun zamandır insanlar tarafından kullanılmaktadır ve farm akovijilans verileri çok iyi tolere edildiğini, teratojenik ya da karsinojenik olmadığını ve ciddi doz aşımlarında bile irreversibl herhangi bir toksisite oluşturmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Makragol (Polietilen glikol)

Sorbitol (E420)

Gliserol

Propil parahidroksi benzoat (E216)

Metil parahidroksi benzoat (E218)

Sodyum sakkarin dihidrat

Sodyum sitrat dihidrat

Sodyum klorür

Susuz sitrik asit

Karmeloz sodyum

Karamel

Nektarin esansı

Deionize su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25

oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 100 mL'lik şişelerde, 5 mL'lik ölçek ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

15/15 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

HÜSNÜ ARSAN İLAÇLARI A. Ş.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBUL

Tel: (212) 365 15 00

Faks: (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

191/80

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.06.1999

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Resmi PDF: TİTCK KÜB dokümanı