GLİFOR 1000 MG FİLM TABLET

Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 15/10/2018

1 / 13

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİFOR ® 1000 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 780 mg metformin baza eşdeğer 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler: Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet Beyaz renkli, oblong, bikonveks bir yüzü çentikli diğer yüzünde 1000 yazılı film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİFOR, tip 2 diabetes mellitus tedavisinde, özellikle fazla ki lolu hastalarda kan şekeri kontrolünde tek başına diyet ve egzersizin yetersiz kaldığı durumlarda endikedir.

 GLİFOR erişkinlerde, tek başına veya diğer oral anti diyabetik ilaçlarla veya insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.  GLİFOR 10 yaş ve üzeri çocuklard a ve ergenlerde, tek başına vey a insülin ile birlikte kombine olarak kullanılabilir.  Yalnız yaşam tarzı değişikliğinin glukoz değerlerini normal sın ırlarda tutmakta yetersiz kaldığı durumda, en az bir risk faktörü olan prediyabetik birey lerde tip 2 diabetes mellitus’un önlenmesi.  GLİFOR diabetes mellitus’un önl enmesinde: Glukoz tolerans testi bozuk obez hastalarda diabetes mellitus gelişimini önlemek amacıyla kullanılır.  Polikistik Over Sendromu: İnsülin direncini kırmak ve hiperinsü linemiyi önlemek amacıyla,

Sadece diyetin yetersiz kalmasından sonra, ilk seçenek tedavi o larak metforminle tedavi edilen tip 2 diyabetli fazla kilolu erişkin hastalarda diyabeti k komplikasyonlarda azalma görülmüştür (bkz. bölüm 5.1.).

2 / 13

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Böbrek fonkisyonu normal olan erişkinlerde (Glomerular filtrasyon oran ı (GFR) ≥ 90 mL/dak): Monoterapi ve diğer oral antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten son ra günde 2 - 3 kez 1 tablet 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür.

10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlam ası yapılmalıdır. Dozun yavaş bir şekilde arttırılması gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirebilir.

Metforminin önerilen maksimum dozu üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 3 g’dır.

Diğer bir oral antidiyabetik ilaçtan geçiş yapılacaksa; diğer i laç kesilmeli ve yukarıda belirtilen dozlarda metformin hidroklorür başlanmalıdır.

Pre-diyabet endikasyonunda monoterapi Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemeklerden sonra günde 2 doza bölünmüş şekilde 1000 ila 1700 mg metformin hidroklorürdür. Hastanın ted aviye devam edip etmeme ihtiyacını değerlendirmek için g lisemik durumu ve aynı zamanda risk faktörleri düzenli aralıklarla takip edilmelidir.

İnsülin ile birlikte kullanım Daha iyi kan glukoz kontrolü sağlamak için metformin ve insülin birlikte kullanılabilir. Metformin hidroklorür günde 2 veya 3 kez 500 mg veya 850 mg sta ndart başlama dozuyla verilirken, insülin dozu kan glukoz ölçümleri temel alınarak ayarlanır.

Polikistik over sendromu

Metformin 500 mg ile başlanıp tercihen, yan etki yönünden toler e edebilen hastalarda, 2000 mg’a kadar çıkılabilir.

Uygulama şekli: GLİFOR yemekler ile veya yemeklerden sonra bir bardak su ile oral yolla kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Metformin ile tedaviye başlamadan önce ve sonrasında her yıl en az bir kez olmak üzere Glomerular Filtrasyon Oranı (GFR) değerlendirilmelidir. B öbrek fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi açısından risk taşıyan hastalarda ve ya şlı hastalarda böbrek fonksiyonu daha sık aralıklarla örn; her 3 ya da 6 ayda bir mutlaka değerlendirilmelidir.

3 / 13

GFR (mL/dak) Toplam maksimum günlük doz (günde 2 ya da 3’e bölünmüş şekilde) Ek önlemler 60-89 3000 mg Böbrek fonksiyonlarının azalabileceği göz önünde bulundurularak dozun azaltılması düşünülebilir. 45-59 2000 m g Metformine başlamadan önce laktik asidoz riskini arttırabilecek faktörler (bkz Bölüm 4.4.) de ğerlendirilmelidir 30-44 1000 mg <30 -- Metformi n kontrendikedir.

Karaciğer hastalığı GLİFOR tedavisi sırasında laktik asidoz gel işmesi için bir risk faktörü olduğundan GLİFOR karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon: GLİFOR 10 yaş veya üzeri çocuklarda ve ergenlerde kullanılabilir.

Bu yaş grubu hastalarda doz: Monoterapi ve insülin ile birlikte kullanım  Standart başlangıç dozu yemekler ile birlikte veya yemekten son ra günde 1 kez 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorürdür. 10-15 gün sonra kan glukoz düzeyleri temel alınarak doz ayarlam ası yapılmalıdır. Dozda yapılacak küçük bir artış gastrointestinal tolerabiliteyi arttı rabilir. Metformin hidroklorür için önerilen maksimum doz iki veya üçe bölünmüş doz şeklinde günlük 2 g’dır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli ned eniyle metformin hidroklorür dozu, böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Böbrek fonksi yonlarının düzenli kontrolü gereklidir (bkz. Bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

 Metformin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta,  Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örn; laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz)  Diyabetik prekoma  Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30mL/dak),  Dehidrasyon, şiddetli enfeksi yon, şok gibi böbrek fonksiyonları nı değiştirme potansiyeli olan akut durumlarda (bkz. Bölüm 4.4),  Doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kötüleşen kronik hastalıklarda örn; dekompanse kalp yetmezliği, respiratuvar yetmezlik, yakın geçmişte miyokar d infarktüsü, şok, septisemi, 4 / 13

 Hepatik yetmezlik, akut alkol intoksikasyonu, alkolizmde,  Laktasyonda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz

Laktik asidoz, çoğunlukla sepsis, kardiorespiratuvar hastalıklar ya da böbrek fonksiyonlarının akut olarak kötüleşmesi sonucunda oluşan çok seyrek; fakat cidd i bir metabolik komplikasyondur. Böbrek fonksiyonlar ının akut olarak kötüleşmes i sonucunda metformin birikir ve bu da laktik asidoz riskini artırır.

Dehidrasyon varlığında (şiddetli ishal ya da kusma, ateş ya da uzun süren açlık) metformin geçici olarak kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonlarını bozabilecek tıbbi ürünler (örn; antihipe rtansifler, diüretikler ya da non-steoridal anti-inflamatuar ilaçlar – NSAİİ) metformin kulla nan hastalara dikkatli başlatılmalıdır.

Laktik asidozdan uzak durmak için diğer ilişkili risk faktörler i göz önünde bulundurulmalıdır. Örn; iyi kontrol edilemeyen diya bet, ketoz, uzun süren açlık, a şırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile beraber görülen tüm durumlar ve lakti k asidoza neden olabilecek diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tanı: Hastalar ve/veya tıbbi görevliler laktik asidoz riski ve belirt ileri hakkında bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz, asidotik dispne, ab dominal ağrı, kas krampları, asteni, hipotermi ve bunları takip eden koma ile karakterized ir. Şüpheli durumlarda hastalar ın metformin kullanımını durdurması ve derhal doktoruna baş vurması gerektiği belirtilmel idir. Tanı koydurucu laboratuvar bulguları düşük kan pH’sı (< 7,35), 5 mmol/L üzerin de plazma laktat düzeyleri, artmış anyon açıklığı ve artmış laktat/pirüvat oranlarıdır. Laktik asidoz durumunda hasta hızla hastane ye yatırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.9).

Böbrek fonksiyonları Metformin ile tedaviye başlamadan önce ve sonrasında düzenli ol arak GFR değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Metformin GFR<30 mL/dak olan hastalarda kontrendikedir ve böbrek fonksiyonlarını değişterecek herhangi bir olası durumda (bkz Bölüm 4.3) metformin geçici olarak kesilmelidir.

Kalp fonksiyonu

Kalp yetmezliğine sahip olan h astalar hipoksi ve böbrek yetmezl iği açısından yüksek riske sahip kişilerdir. Stabil kronik kalp yetmezliği durumunda, metf ormin kalp ve böbrek fonksiyonları düzenli kontrol edilerek kullanılabilir.

Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliğine sahip hastalarda metfo rmin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) 5 / 13

İyot içeren kontrast maddelerinin uygulanması Radyolojik görüntülemede iyodlu k ontrast maddelerin intravaskül er uygulanması, böbrek yetmezliğine neden olabilir. Bu durum metforminin birikmesine y ol açabilir ve laktik asidoz riskini artırabilir. Bu hastalarda metformin kullanımı uygulama dan önce veya uygulama sırasında kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonl arının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Cerrahi

Metformin; genel, spinal veya epidural anestezi altında uygulan acak cerrahi girişimiesnasında kesilmelidir. Tedaviye, cerrahi girişimi takip eden 48 saatten veya oral beslenme başlangıcından ve böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip, stabil hale geldikten sonra tekrar başlanabilir.

Diğer önlemler Bütün hastalara gün boyunca düzenli karbonhidrat dağılımı olan bir diyet uygulanmalıdır. Fazla kilolu hastalar enerjisi kısıtlı diyetlerine devam etmelidir. Diyabeti izlemek için standart laboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır. Metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmaz, ancak insülin veya başka oral antidiyabetik ilaçlarla (örn; sülfonilüreler ya da meglitinidle r) birlikte kullanıldığında bu duruma dikkat edilmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon: Metformin hidroklorür ile tedav iye başlanmadan önce tip 2 diabe tes mellitus tanısı doğrulanmalıdır. Bir yıl süreli kontrollü klinik çalışmalar boyunca metforminin büyüme ve puberte üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır; fakat bu spesifik noktalard a uzun süreli veriler mevcut değildir. Bu nedenle metforminle tedavi edilen, özellikle ergen lik öncesi çocuklarda metforminin bu parametreler üzerindeki etkisinin dikkatli bir ş ekilde kontrol edilmesi önerilmektedir.

10 ve 12 yaş arası çocuklar: Çocuklarda ve ergenlerde yürütül en kontrollü klinik çalışmalard a, 10 ve 12 yaş arasında yalnızca 15 kişi yer almıştır. Metforminin bu çocuklardaki etkililik ve güvenliliği, daha büyük yaştaki çocuk ve ergenlerdeki etkililik ve güvenlilikten farklı lık göstermese de 10 ve 12 yaş arası çocuklara reçete edilirken özel dikkat gösterilmesi önerilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Alkol: Alkol intoksikasyonunda, özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar:  Açlık, malnütrisyon ya da  Karaciğer bozukluğu

6 / 13

İyot içeren kontrast maddeler: Görüntüleme prosedürünün öncesinde veya uygulama sırasında metf ormin kullanımı kesilmelidir ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının yen iden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar: Bazı tıbbi ürünler böbrek fonksi yonlarını olumsuz şekilde etkil eyebilir, bu da laktik asidoz riskini artırabilir, örn. özellikle kıvrım diüretikleri olmak ü zere, diüretikler, anjiyotensin II reseptör antagonistleri, ADE inhibitörleri, selektif siklo-oksi jenaz (COX) II inhibitörleri içeren NSAİİ'ler.

İntrensek hiperglisemik aktiviteye sahip t ıbbi ürünler [örn: glukokor tikoidler (sistemik ve lokal olarak uygulanan) ve sempatomimetikler]: Özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümü ya pmak gerekebilir. İhtiyaç duyulursa, söz konusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün k esilmesi sonrasında metformin dozunu ayarlayınız.

Organik katyon transporterleri (OKT)

Metformin, her iki taşıyıcınında OKT1 ve OKT2'nin bir substratıdır.

Aşağıdakiler ile metforminin birlikte uygulamasında:  Verapamil gibi OKT1 inhibitörleri etkililiği azaltabilir  Rifampisin gibi OKT1 indükleyicil eri metforminin etkililiğini v e gastrointestinal absorpsiyonunu artırabilir.  Simetidin, dolutegravir, ranolazi n, trimetoprim, vandetanib, iz avukonazol gibi OKT2 inhibitörleri metforminin renal eliminasyonunu azaltabilir, böy lece metformin plazma konsantrasyonunda bir artışa neden olur.  Krizonitib ve olaparib gibi OKT1 ve OKT2 inhibitörleri metformi nin etkililiğini ve renal eliminasyonunu değiştirebilir.

Bu ilaçlar metformin ile birlikte kullanıldığında metforminin p lazma konsantrasyonu artabileceğinden özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda öz el dikkat gerekmektedir. OKT inhibitörleri / indükleyicileri m etforminin etkililiğini değişt irebileceğinden, gerekirse metformin doz ayarlaması düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon: Bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

7 / 13

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hasta hamile kalmayı planladığında ve hamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diyabetin ve pre-diyabetin metforminle tedavi edi lmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi Gebelikte diyabetin (gestasyonel veya kronik diyabet) kontrol a ltında tutulmaması doğumsal anomali ve perinatal mortalite riskinde artış ile ilişkilidir.

Metforminin gebe kadınlarda kulla nımından elde edilen sınırlı s ayıdaki veriler doğumsal anomali riskinde artışa işaret e tmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyonik veya fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişi m ile ilgili olarak zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3.).

Hamilelik boyunca, fetüs malformasyon riskini azaltmak için diy abetin ve pre-diyabetin metforminle tedavi edilmemesi, kan glukoz düzeylerini mümkün ol duğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılması önerilmektedir.

Polikistik over sendromu nedeniyle metformin kullanan hastalard a gebelik tespit edildiği takdirde ilaç kesilmelidir.

Laktasyon dönemi Metformin insanlarda anne sütüne geçmektedir. Emzirilen yenidoğ an/bebeklerde, metformin kullanan annelerde advers etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte yalnızca sınırlı veriler mevcut olduğundan metformin ile ted avi sırasında emzirme öneril memektedir. Emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite Erkek ve dişi farelerde günde kilogram başına 600 mg; vücut yüz ey alanı baz alındığında insanlarda tavsiye edilen günlük maksimum dozun 3 katı, gibi yü ksek doz metformin kullanımı herhangi bir etki yaratmamıştır. Bu nedenle insanlard a üreme yeteneği ve fertilite üzerinde zararlı etkiler oluşturmayacağını düşündürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tek başına metformin tedavisi hipoglisemiye neden olmaz. Bu ned enle araç veya makine kullanmayı etkilemez. Fakat, metformin diğer antidiyabetik ilaçlarla (sülfonilüreler, insülin, meglitinidler) beraber kullanıldığında araç ve makine kullanan hastalar hipoglisemi riski açısından uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tedavi başlangıcında en sık görülen advers reaksiyonlar; bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı olup, bunlar çoğu olguda kendiliğinden kaybolmaktad ır. Bunları önlemek için 8 / 13

metforminin günde 2 ya da 3 doz şeklinde alınması ve dozların y avaş bir şekilde artırılması önerilmektedir.

Laktik asidoz gibi ağır bir komplikasyon çok ender olarak ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin tedavisi altında aşağı daki advers reaksiyonlar gelişe bilir. Advers reaksiyon ile ilgili sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( ≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (el deki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek: Kan pıhtılaşma bozuklukları, hemolitik anemi.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok seyrek: Kusma, kas krampları, karın ağrısı, halsizlik, kend ini iyi hissetmeme, nefes almada güçlük durumları ile kendini gösteren laktik asidoz (bkz . Bölüm 4.4), uzun süreli metforminin kullanımı sırasında vitamin B12 emiliminde ve serum düzeylerinde azalma (megaloblastik anemi ile başvurması durumunda bu etiyolojinin d ikkate alınması önerilir). Kilo kaybı ve zayıflama (kaşeksi), iştah azalması (anoreksi), hipoglisemi.

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Tat almada bozukluk (ağızd a metalik tat), asteni, baş d önmesi ve sersemlik hali, baş ağrısı.

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı, abdominal r ahatsızlık hissi, şişkinlik, hazımsızlık, malabsorbsiyon ve iştah kaybı gibi gastrointestina l bozukluklar (Bu istenmeyen etkiler, genellikle tedavinin başlangıcında görülür ve pek çok olguda spontan olarak geriler. Önlem olarak, metforminin iki veya üçe bölünmüş günlük dozlarda kullanılması ve yemek sırasında veya yemek sonrasında alınması önerilir. Dozun yavaş yavaş artırılması da gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirebilir).

Hepato-bilier hastalıklar Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerindeki anor mallikler vey a hepatit (metforminin kesilmesiyle düzelmektedir). Kolestatik hepatit, karaciğer enzim seviyelerinde artma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok seyrek: Liken planus, cilt döküntüsü, eritem, kaşıntı, ürtiker.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: Yayımlanmış ve pazarlama sonrası veriler ve bir yıl süreli 10-1 6 yaş arası sınırlı pediyatrik popülasyonda yürütülen kontrollü kl inik çalışmalarda bildirilen advers olaylar, erişkinlerde bildirilenlere göre içerik ve şiddet yönünden benzerdir. 9 / 13

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli il aç advers reaksiyonlarının rap orlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği men suplarının herhangi bir şüphel i advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

85 g’a kadar olan metformin hidr oklorür dozlarında belirli duru mlarda laktik asidoz oluşmasına rağmen hipoglisemi görülmemiştir. Metforminin yüksek d o z a ş ı m ı v e y a e ş l i k eden riskler laktik asidoza neden olabilir. Laktik asidoz tıbbi bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir. Laktat ve me tformini vücuttan uzaklaştırman ın en etkili yolu hemodiyaliz uygulamaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan glukozunu düşüren ilaçlar (insülin hariç), Biguanidler

ATC kodu: A10BA02

Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile hem bazal hem de postp randial plazma glukoz

düzeyini düşüren bir biguaniddi r. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bundan dolayı hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin aşağıdaki üç mekanizma yoluyla etki gösterebilir: 1) Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır. 2) Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alımını ve kullanımını düzeltir.

3) İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaz üzerinde etki göstererek hücre içi glikojen sentezini uyarır.

Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır.

Klinik çalışmalarda metformin kullanımı ya sabit bir vücut ağır lığı ya da hafif bir kilo kaybı ile ilişkili bulunmuştur.

İnsanlarda, glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metf orminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu yarar terapötik dozlarda ko ntrollü, orta-süreli veya uzun- süreli klinik çalışmalarda göste rilmiştir: Metformin total kole sterol, LDL kolesterol ve trigliserid seviyelerini düşürür.

10 / 13

Klinik etkililik

Prospektif randomize çalışmada (UKPDS), tip 2 diyabetli erişkin hastalarda sıkı kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararları belirlenmiş bulunmaktadır.

Tek başına diyet tedavisinin baş arısız olmasından sonra metform in ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:  Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/1000 hasta-yıl), p= 0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/1000 ha sta-yıl), p=0.0034, karşılık metformin hidroklorür grubunda d iyabete-bağlı komplikasyon risk inde belirgin bir düşüş (29.8 vaka/1000 hasta-yıl).  Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: Metformin ile 7.5 vaka/1000 hasta-yıl, tek başına diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/1000 hasta-yıl, p= 0.017.  Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: Metformin ile 13.5 va ka/1000 hasta-yıl, yalnız diyet ile 20.6 vaka/1000 hasta- yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülin monoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).  Miyokart infarktüsü riskinde bel irgin düşüş: Metformin 11 vaka/ 1000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hast alarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararları resmi olarak yayınlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon Bir yıl boyunca tedavi edilen 10- 16 yaş arası sınırlı pediyatri k popülasyonda yürütülmüş kontrollü klinik çalışmalarda g lisemik kontrolde erişkinlerdeki ne benzer bir yanıt görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metformin hidroklorür tabletin o ral bir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 2.5 saatte (t maks) ulaşılır. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoy ararlanımı % 50-60 dolaylarınd adır. Oral alınan dozdan sonra feçeste bulunan emilmemiş kısım % 20-30 kadardır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi doygunluğa ulaşabi lir ve tam değildir. Metforminin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozları ve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte u laşılır ve düzeyler genellikl e 1 mikrogram/mL’den küçüktür. Kontrollü klinik araştırmalarda maksimum metformin pl azma düzeyleri (C maks) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL’yi geçmemiştir.

11 / 13

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg’lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda % 40 azalma, eğri altı alanda (EAA) % 25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma ihm al edilebilir düzeydedir. Metf ormin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk k onsantrasyonundan düşüktür ve her ikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartımanı en büyük olasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalam a dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır; bu değer metformi nin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatinin klerensiyle orantıl ı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise ilacın plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar üzerindeki verile r yetersizdir ve bu alt grupta metformine sistemik maruziyet normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında yeterli güvenilir bir tahmine varılamaz. B u nedenle, klinik etki ve tolerabilitesi göz önünde bulundurularak doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon: Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg’ın tek dozundan sonra pediyatrik hastalarda sağlıklı erişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil görülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Veriler bir çalışma ile sınırlıdır. Pediya trik hastalarda 7 gün süreyle tekrarlı olarak günde iki kez ve rilen 500 mg’lık dozlardan sonr a doruk plazma konsantrasyonu (C maks) ve sistemik maruziyet (EAA0- t), 14 gün boyunca tekrarlı olarak günde iki kez 500 mg’lık dozların uygulandığı erişkin diyabet hastalarındakine kıyasla sırasıyla %33 ve %40 civarında azalmıştır. Doz glisemik kontrol bazında birey sel olarak ayarlandığından, bu azalma sınırlı bir klinik anlama sahiptir.

12 / 13

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın güvenilirlik, farmakolo ji, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı olağan/bilinen çalışma lardan elde edilen preklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Povidon K30

Kolloidal silikon dioksit

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil selüloz

Polietilen glikol

Propilen glikol

Talk

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 100 film tablet içeren PVC/PE/PVDC/Al blister ve kullanma talimatı ile sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkla rın Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

13 / 13

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBUL

Tel: +90 (212) 365 15 00

Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

209/19

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.10.2006

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Resmi PDF: