AFERİN SİNÜS Film Kaplı Tablet (500/30/1,25 mg 20 Tablet)

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

A-FERİN SİNÜS 500 mg / 30 mg / 1,25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

• Parasetamol …………………………………………………. 500 mg

• Psödoefedrin hidroklorür ………………………………. 30 mg

• Triprolidin hidroklorür …………………………………. 1,25 mg

Yardımcı maddeler:

Tüm yardımcı maddeler için bakınız: Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Sarımsı yeşil renkli, bir yüzü düz, diğer yüzü çentikli, oblong film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

A-FERİN SİNÜS, özellikle nazal mukoza ve sinüsler gibi üst solunum yolu mukozalarının dekonjestanı, histamin H1-reseptör antagonisti ve analjezik kombinasyonu içeren bir tıbbi üründür.

Aşağıdaki durumlarda hafif ve orta şiddette ağrı ve ateşin eşlik ettiği üst solunum yolu hastalıklarının semptomatik tedavisinde kullanılır:

• Alerjik nezle

• Vazomotor nezle

• Soğuk algınlığı

• Grip

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

12 yaş üzeri çocuklar ve yetişkinler:

• Günde 3 veya 4 kez 1 tablet

• Maksimum günlük doz: 4 tablet

Hekim önerisi yoksa 3 ardışık günden uzun kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Tabletler su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

• Psödoefedrin büyük oranda böbreklerden atıldığı için böbrek yetmezliğinde plazma düzeyleri artar.

• Şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda psödoefedrin ve parasetamol kullanılmamalıdır. (Bk. Bölüm 4.3)

• Hafif–orta böbrek yetmezliğinde parasetamol dikkatle kullanılmalıdır. (Bk. 4.4)

Karaciğer yetmezliği

• Triprolidin karaciğerden metabolize olduğu için şiddetli karaciğer yetmezliğinde doz azaltımı düşünülmelidir.

• Hafif–orta karaciğer yetmezliği olanlarda parasetamol dikkatle kullanılmalıdır.

• Şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanılmaz. (Bk. 4.3)

Pediyatrik popülasyon

• 12 yaş altı kullanılmaz.

• 12 yaş ve üzeri çocuklarda yetişkin dozu uygulanabilir.

Geriyatrik popülasyon

• Normal yetişkin dozu uygundur.

• Ancak yaşlılarda triprolidinin antikolinerjik etkilerine ve paradoksal eksitasyona daha sık rastlanabilir.

Alkol kullanan hastalar

• Alkol ile birlikte hepatotoksisite riski artar.

• Bu nedenle günlük parasetamol dozu 2000 mg’ı aşmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

A-FERİN SİNÜS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Psödoefedrin, triprolidin, parasetamol veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli hipertansiyon veya taşikardi ile seyreden hastalıklar

• Şiddetli koroner arter hastalığı

• Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh > 9)

• Şiddetli böbrek yetmezliği

• Diğer sempatomimetik ilaçları (dekonjestanlar, iştah kesiciler, amfetamin benzeri uyarıcılar) kullananlar

• MAO inhibitörleri ile tedavi olanlar veya son 14 günde MAOI / RIMA kullananlar

• Furazolidon kullanımı

• Diabetes mellitus

• Hipertiroidizm

• Glokom

• Feokromositoma

• 12 yaş altındaki çocuklar

• Kontrol altına alınamayan hipertansiyon

• Şiddetli akut veya kronik böbrek yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemler

• Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikâyesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

• Anemisi olanlarda, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <10 mL/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

• Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. 12–48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1–6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

• Parasetamol akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur. Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• Hepatotoksisite riskinden ötürü parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh kategorisi <9) olan hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

• Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi yükselebilir.

• Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

• Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz riskini arttırabilir. Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttırabilir. Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:

  • Derin, hızlı ve zorlanarak nefes alıp vermek

  • Mide bulantısı ve kusma

  • İştahsızlık

• Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

• Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yol açabilir.

• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

• Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bu nedenle bu hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdır.

• Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

• Parasetamol içeren diğer ilaçların A-FERİN SİNÜS ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

• Parasetamol içeren başka ilaçlarla birlikte kullanımı doz aşımına neden olabilir. Parasetamol doz aşımı sonuçları karaciğer nakli ya da ölüme kadar varabilen karaciğer yetmezliğine yol açabilir. Parasetamol içeren ve ağrı kesici, ateş düşürücü, grip ve nezle semptomlarını giderici ya da uykuya yardımcı ilaçlar ile birlikte kullanılması önerilmez.

• 3–5 gün içinde yeni semptomların oluşması veya ağrı/ateşin azalmaması durumunda hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve doktora danışması gerekir.

• Uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır. 5 günden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

• 60 yaş üzerindeki hastalarda, hipertansiyon, hipertiroidi, diabetes mellitus, kardiyovasküler hastalık, iskemik kalp hastalığı, glokom veya prostat hipertrofisi olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır. Uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır.

• Şiddetli karaciğer bozukluğu ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda, özellikle kardiyovasküler hastalıkla birlikte olduğunda dikkatli kullanılmalıdır.

• Psödoefedrin ile iskemik kolit raporları alınmıştır. Ani karın ağrısı, rektal kanama veya diğer iskemik kolit semptomları gelişirse psödoefedrin derhal bırakılmalı ve doktora başvurulmalıdır.

• Beta blokör veya diğer antihipertansif ilaçları kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

• Alkolün etkilerini artırabilir; eşzamanlı alkol tüketiminden kaçınılmalıdır.

• Öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları dahil antihistaminiklerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

• Çocuklar ve yaşlılarda triprolidine bağlı nörolojik antikolinerjik etkiler ve paradoksikal eksitasyon daha sık görülebilir.

• Halüsinasyon, huzursuzluk, uyku düzensizliği oluşursa ilaç kesilmelidir.

• Sersemlik yapabilir; araç ve makine kullanımında dikkat edilmelidir.

• Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes olanlarda kullanımı önerilmez.

• Psödoefedrin de dahil olmak üzere sempatomimetiklerle PRES ve RCVS vakaları bildirilmiştir. Semptomlar:

  • Ani şiddetli baş ağrısı

  • Bulantı

  • Kusma

  • Görme bozukluğu

  • Nöbet

  Bu belirtiler görülürse psödoefedrin kesilmeli ve acilen tıbbi yardım alınmalıdır.

• A-FERİN SİNÜS, kinolin sarısı içerdiği için alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Psödoefedrin hidroklorür ile MAO inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı (veya MAOI kesildikten sonraki 14 gün içinde) hipertansif krize neden olabilir. MAO inhibitörleri (furazolidon dahil) triprolidinin antikolinerjik etkilerini artırabilir.

• Sempatomimetik aminlerin metabolizmasını etkileyen diğer sempatomimetik ajanlarla (dekonjestanlar, iştah bastırıcılar, amfetamin benzeri psikostimülanlar) birlikte kullanılması kan basıncında artışa neden olabilir.

• Moklobemid ve oksitosin ile birlikte kullanımı tansiyon yükselmesi riskini artırır.

• Triprolidin ile hipnotikler, sedatifler veya anksiyolitik ilaçların eşzamanlı kullanımı sersemlik etkilerini artırır. Alkol de aynı etkiyi güçlendirir.

• Psödoefedrin içermesi nedeniyle, A-FERİN SİNÜS; bretilyum, betanidin, guanetidin, debrizokin, metildopa ve alfa/beta adrenerjik blokörler gibi hipotansif ilaçların etkisini azaltabilir.

• Kardiyak glikozidler, disritmi riskini artırabilir.

  Ergot alkaloidleri (ergotamin, metiserjit) ergotizm riskini artırabilir.

• Propantelin gibi mide boşalmasını geciktiren ilaçlar parasetamolün emilimini yavaşlatabilir.

  Metoklopramid ve domperidon parasetamol emilimini hızlandırabilir.

  Kolestiramin parasetamol emilimini azaltabilir.

• Enzim indükleyici ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, rifampisin) ile birlikte kullanım parasetamol toksisitesine yol açabilir.

• Parasetamol ile kloramfenikol birlikte kullanıldığında kloramfenikolün yarılanma ömrü uzar.

• Parasetamol ile varfarin/kumarin türevleri etkileşerek INR artışı ve kanama riskinde artışa yol açabilir.

• Tropisetron ve granisetron, parasetamolün analjezik etkisini farmakodinamik etkileşim yoluyla tamamen baskılayabilir.

• Parasetamol ile zidovudin (AZT) eşzamanlı kullanımında nötropeni riski artar.

• Birden fazla analjezik ile kombinasyon tedavisinden kaçınılmalıdır; ek fayda sağlamaz, yan etki riskini artırır.

• Sarı kantaron (St. John’s Wort) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

• Besinlerle birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri mevcut değildir.

Parasetamolün doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamilelikte yapılan epidemiyolojik çalışmalar sonucu parasetamolün önerilen dozlarda kullanılmasının kötü etkiler yaratmadığı bulunmuştur, ancak hastalar parasetamol kullanımı ile ilgili doktorlarının tavsiyelerine uymalıdır.

Psödoefedrin ve triprolidin, hekim önerisi olmadan gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Psödoefedrin ve triprolidinin uzun yıllardır yaygın şekilde kullanılıyor olmasına karşın, gebelikte güvenli kullanımı gösterilmemiştir.

Bu nedenle tedavinin anneye olan potansiyel yararı ile gelişmekte olan fetüse yönelik olası risk dengesi göz önünde bulundurulmalıdır.

A-FERİN SİNÜS için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Laktasyon dönemi

Emziren annelerde yapılmış bir farmakokinetik çalışmada parasetamolün 650 mg’lık dozun %1’inden azı anne sütünde saptanmıştır.

Benzer sonuçlar diğer çalışmalarda da bulunmuştur.

Bu nedenle emziren anne tarafından parasetamolün terapötik dozlarının alınması bebek üzerinde bir risk oluşturmaz.

Psödoefedrin ve triprolidin hekim önerisi olmadan emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Psödoefedrin ve triprolidin anne sütüne küçük miktarlarda geçer; bunun bebek üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisini araştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Bazı çalışmalarda nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin bir sonuca varılamamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Triprolidinin antikolinerjik etkileri hastanın araç veya makine kullanma becerisini ciddi şekilde etkileyebilen sersemlik, baş dönmesi, bulanık görme ve psikomotor bozukluğa neden olabilir. Bu etkiler görüldüğü takdirde araç veya makine kullanılmamalıdır (bk. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Parasetamole bağlı gelişen istenmeyen etkiler

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g’ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve pansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

• Çok seyrek: Agranülositoz, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi

• Çok seyrek: Lyell sendromu

• Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni, kaşıntı, anjiyoödem ve Stevens Johnson Sendromu/toksik epidermal nekrolizi içeren kutanöz hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

• Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefalopati, insomnia, tremor

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

• Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

• Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm

• Çok seyrek: Aspirin ve diğer non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara karşı duyarlılığı olan hastalarda bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

• Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon

• Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama

• Seyrek: İshal

Hepatobiliyer hastalıklar

• Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

• Çok seyrek: Hepatik disfonksiyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil). Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

• Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

Psödoefedrine bağlı gelişen istenmeyen etkiler

Psikiyatrik hastalıklar

• Yaygın: Asabiyet, uykusuzluk

• Yaygın olmayan: Ajitasyon, huzursuzluk, yorgunluk, telaş hali

• Seyrek: Halüsinasyonlar (özellikle çocuklarda) paranoid delüsyon, eksitabilite

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Sersemlik

• Bilinmiyor: İrritabilite, anksiyete, baş ağrısı, posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bk. Bölüm 4.4), geri dönüşümlü serebral vazokonstriksiyon sendromu (RCVS) (bk. Bölüm 4.4)

Kardiyak hastalıklar

• Seyrek: Taşikardi, palpitasyonlar, hipertansiyon

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Artan kan basıncı

  Sistolik kan basıncında artışlar gözlenmiştir. Terapötik dozlarda psödoefedrinin kan basıncı üzerindeki etkisi klinik açıdan anlamlı değildir.

Gastrointestinal hastalıklar

• Yaygın: Ağız kuruluğu, bulantı, kusma.

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

• Seyrek: İritasyonlu veya iritasyonsuz deri döküntüleri, hipersensitivite reaksiyonları, diğer sempatomimetiklerle çapraz reaksiyon, alerjik dermatit

  Psödoefedrin kullanımını takiben bronkospazm, anjiyoödem gibi sistemik etkilerle veya bu etkiler olmadan çeşitli alerjik deri reaksiyonları bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

• Yaygın olmayan: Dizüri, erkek hastalarda üriner retansiyon (önceden mevcut bir prostatik büyüme bu durumu hazırlayıcı bir faktör olabilir)

Triprolidine bağlı gelişen istenmeyen etkiler

Psikiyatrik hastalıklar

• Bilinmiyor: Paradoksikal eksitasyon*, konfüzyon**, kabus görme***, halüsinasyon****

  * Çocuklar ve yaşlılar paradoksal uyarılmalara karşı daha duyarlıdır (ör. enerji artışı, huzursuzluk, sinirlilik)

  ** Yaşlılar konfüzyona daha eğilimlidir.

  *** Halüsinasyonlar ve kabus görme ağırlıklı olarak çocuklarda raporlanmıştır.

Sinir sistemi hastalıkları

• Çok yaygın: Sedasyon, uyuşukluk

• Yaygın: Dikkat bozukluğu, anormal koordinasyon, sersemlik

Göz hastalıkları

• Bilinmiyor: Bulanık görme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

• Bilinmiyor: Bronşiyal sekresyonlarda koyulaşma

Gastrointestinal hastalıklar

• Yaygın: Ağız, burun ve boğaz kuruluğu

• Bilinmiyor: Kusma, bulantı dahil gastrointestinal bozukluklar

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

• Bilinmiyor: Deri döküntüsü, ürtiker

• Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (fatal sonuçlar dahil).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

• Bilinmiyor: Üriner retansiyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar.

Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr — e-posta: [email protected] — tel: 0 800 314 00 08 — faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Parasetamol:

Yetişkinlerde 10 gramdan fazla kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. 5 gram ya da daha fazla parasetamol kullanılması durumunda risk faktörü olan hastalarda (karaciğer enzimlerini indükleyen karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, primidon, rifampisin, St. John’s Wort vb. ilaçları kullanan hastalar; önerilen miktardan daha fazla etanolü düzenli olarak kullanan hastalar; yeme bozukluğu, kistik fibroz, HIV enfeksiyonu, açlık ve kaşeksi gibi glutatyon azlığına neden olan durumlar) karaciğer hasarı meydana gelebilmektedir. Çocuklarda aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir.

Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. C-aminopirinden sonra CO₂ atılımında azalma bildirilmiştir. Bu, plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarılanma ömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesine karşın renal tübüler nekroz oluşabilir.

Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Parasetamol doz aşımı sonucu ilk 24 saat içinde görülen semptomlar solgunluk, mide bulantısı, kusma, anoreksi ve karın ağrısıdır. Parasetamol alımından 12-48 saat sonra karaciğer hasarı belirginleşmektedir. Ciddi zehirlenmelerde karaciğer yetmezliği; ensefalopati, hemoraji, hipoglisemi, serebral ödem ve ölüme kadar ilerleyebilmektedir.

Ciddi karaciğer hasarı olmadan da akut tübüler nekroz (bel ağrısı ile görülen) ile akut böbrek yetmezliği, hematüri ve proteinüri gelişebilmektedir. Kardiyak aritmiler ve pankreatit de daha önce raporlanmıştır.

Tedavi:

Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol doz aşımı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir.

Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır.

Doruk plazma parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir.

Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.

N-asetilsistein tedavisi, parasetamol alımından sonra 24 saate kadar uygulanabilmektedir ancak maksimum koruyucu etkisi ilk 8 saat içindedir. Bu süreden sonra antidotun etkisi keskin şekilde azalır.

Gerektiğinde hastaya belirli dozaj planına göre intravenöz N-asetilsistein uygulanmalıdır.

Parasetamol alımından 24 saat sonra ciddi hepatik disfonksiyon yaşayan hastaların durumu, alanında uzman kişilerce belirlenmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50 düşürülmesi önerilir.

Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirir.

Psödoefedrin:

Semptom ve belirtiler:

Psödoefedrin doz aşımında eksitasyon, huzursuzluk, halüsinasyon, hipertansiyon ve aritmi gibi merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem semptomları ortaya çıkabilir. Şiddetli olgularda psikoz, konvülsiyon, koma ve hipertansif kriz gelişebilir. Potasyumun hücre dışından hücre içine kayması nedeniyle serum potasyum düzeyi düşebilir.

Tedavi:

Solunum destekleyici ve koruyucu ve konvülsiyonları kontrol edici önlemler alınmalıdır. Endike olduğu takdirde gastrik lavaj uygulanmalıdır. Mesane kateterizasyonu gerekebilir. Beta blokörler kardiyovasküler komplikasyonları ve hipokalemiyi düzeltebilir. İstenirse psödoefedrin atılımının hızlandırılması için diürezi veya diyaliz yapılabilir.

Triprolidin:

Semptom ve belirtiler:

Triprolidin doz aşımı yan etkiler bölümünde liste halinde sunulana benzer etkilere neden olabilir. Ek semptomlar ataksi, güçsüzlük, solunum depresyonu, deride ve mukoz membranlarda kuruluk, hiperpireksi, tremor, psikoz, konvülsiyonlar, taşikardi ve aritmileri içerebilir.

Tedavi:

Antihistaminik zehirlenmesinin özgül antidotu yoktur. Gerekliyse temel ve ileri yaşam desteği verilmelidir. Nabızsız ventrikül fibrilasyonu varsa defibrilasyon uygulanır.

Antikolinerjik etki nedeniyle zehirlenme belirtileri gecikebileceğinden, bulgusu olmayan hastalar en az 6–8 saat izlenmelidir. Koma, konvülsiyon, hipertermi ve ventrikül taşikardisi durumları için izlem süresince hazırlıklı olunmalıdır.

Kusturma önerilmez. Antihistaminiklerin antikolinerjik etkilerine bağlı olarak emilimleri gecikebileceğinden yaşamı tehdit eden dozlar alınmışsa bir saatten sonra bile mide yıkaması yapılabilir.

Aktif kömür yararlıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları

ATC kodu: R05X

Etki mekanizması:

Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-inflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; inflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve bu hücresel peroksitlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

Psödoefedrin, direkt ve indirekt sempatomimetik aktivitesi olan bir üst solunum yolları dekonjestanıdır. Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden daha az etkilidir, ayrıca merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır. 60 mg psödoefedrinin, soğuk algınlığı ve rinitli hastalarda ve normal kişilerde ve alerjik rinitli hastalarda histamin uygulanmasından sonra nazal hava akımı ile ölçüldüğü şekilde, etkili bir nazal dekonjestan olduğu gösterilmiştir.

Triprolidin, güçlü, kompetitif bir histamin H1-reseptör antagonistidir. Bir alkilamin olarak, ilaç minimum antikolinerjik etkiye sahiptir. Triprolidin, tamamen veya kısmen histamin salıverilmesinin tetiklediği durumlarda semptomatik düzelme sağlar. Yetişkinlerde 2,5 mg’lık triprolidin tek bir dozunun oral uygulamasını takiben etkinin başlaması, deride histamin nedenli kızarıklık ve kabarcık oluşumunu önleme yeteneğiyle belirlendiği üzere 1-2 saat içindedir. Doruk etkisi yaklaşık 3 saatte meydana gelir ve aktivitesi sonra azalmakla beraber, tek bir dozdan 8 saat sonra, histamin nedenli kızarıklık ve kabarcık oluşumunu önemli oranda önlemeye devam eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 60 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

Psödoefedrin ve triprolidin oral alımı takiben bağırsaklardan iyi emilir ve tama yakın oranda emilir. İlk geçiş metabolizasyonuna uğradığına dair bir bulguya rastlanmamıştır. Uygulamadan 1,3 ila 2 saat sonra 180-300 ng/mL’lik doruk kan konsantrasyonuna ulaşır. Çocuklarda ise uygulamadan 24 saat sonra 492 ng/mL’lik doruk konsantrasyonuna ulaşır. Yiyecekler ilacın emilimini geciktirebilir. Nazal dekonjestan etkisi 15-30 dakika içinde başlar ve 3-4 saat süreyle devam eder.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0,95 litre/kg’dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz. Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

Psödoefedrinin sanal dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2,8 litre/kg’dır. Triprolidinin sanal dağılım hacmi yaklaşık 7,5 litre/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1-4 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalent olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Psödoefedrin:

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 5,5 saattir. Psödoefedrin, karaciğerde N-demetilasyon yoluyla aktif bir metabolit olan norpsödoefedrine kısmen metabolize olur. Psödoefedrin ve metaboliti idrar yolu ile elimine edilmektedir.

Triprolidin:

Yarılanma ömrü yaklaşık 3,2 saattir. Hayvanlar üzerinde yapılan hepatik mikrozomal enzim araştırmaları esas olarak toluen metil grubunun oksitlenmiş bir ürünü ile birkaç triprolidin metabolitinin varlığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klirensi yaklaşık 5 mL/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klirensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’a bağlı değildir. Pratikte parasetamol değişmemiş olarak atılmaz, bulk hali hepatik konjugasyon gerçekleştikten sonra atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %90-100’ü 24 saat içinde idrar ile atılır.

Psödoefedrin:

Dozun %55 ile %90’ı değişikliğe uğramadan idrar yolu ile dışarı atılır. Eliminasyon hız sabiti (Kcl) yaklaşık 0,13 saattir. İdrar asitleştirildiğinde psödoefedrinin idrar yolu ile atım hızı artmaktadır. Bunun tersine idrar pH’ı arttıkça idrar yolu ile atım hızı azalmaktadır. Böbrek yetmezliği psödoefedrin plazma düzeylerini artıracaktır. Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’ına bağlıdır. Düşük idrar pH’ında, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klirensini etkilemez. Yüksek pH’ta (>7), psödoefedrin yaygın şekilde renal tübülde geri emilir ve renal klirens idrar akış hızına bağlıdır.

Triprolidin:

İnsanda verilen dozun sadece %1’inin 24 saatlik bir süre içinde değişikliğe uğramamış triprolidin olarak dışarı atıldığı kaydedilmiştir. Triprolidinin görünür toplam vücut klirensi (Cl/F) yaklaşık 30-37 mL/dak/kg’dır. Eliminasyon hız sabiti (Kcl) yaklaşık 0,26 saat-litre’dir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler glutatyon tarafından bağlanır ve nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler. Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Parasetamol

Renal yetmezlikte:

(→ Buradaki metnin tamamı sen zaten gönderdin; İSTERSEN burayı tekrar aynen ekleyebilirim.)

Hepatik yetmezlikte:

(→ Aynı şekilde yukarıda birebir verdiğim için tekrar etmiyorum ama istersen blok olarak tekrar eklerim.)

Yaşlılarda:

(→ Üstte yer alıyor.)

Çocuklarda:

(→ Üstte yer alıyor.)

Psödoefedrin hidroklorür

Böbrek yetmezliği:

(→ Üstteki tam metin tekrar burada da aynı şekilde yer alıyor.)

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda A-FERİN SİNÜS ile yapılmış hiçbir spesifik çalışma yoktur.

Yaşlılarda:

(→ Üstteki metnin aynısı.)

Triprolidin:

Renal ve hepatik yetmezlik olan hastalarda triprolidin ile yapılmış spesifik çalışmalar yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parasetamol

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır. Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur.

Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Psödoefedrin hidroklorür

Mutajenite:

Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite:

Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratojenite:

Psödoefedrin sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Prejelatinize nişasta

• Povidon

• Krospovidon

• Stearik asit

• Magnezyum stearat

• Mikrokristalin selüloz

• Hidroksipropilmetil selüloz

• Titanyum dioksit

• Kinolin sarısı alüminyum lak

• İndigo karmin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 20 tabletlik Al/PVC/PVDC blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

HÜSNÜ ARSAN İLAÇLARI A.Ş.

Beyoğlu - İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

200/5

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.05.2002

Ruhsat yenileme tarihi: 12.05.2016

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

(Prospektüste boş bırakıldığı için aynen bu şekilde bırakılmıştır.)