Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 10/01/2026
1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OZEMPIC® 1 mg enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem
Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Semaglutid 1,34 mg/mL
1 mL çözelti, 1,34 mg semaglutid* içerir. Bir k ullanıma hazır kalem , 3 mL çözeltide 4 mg semaglutid* içerir. Her bir doz 0,74 mL çözeltide 1 mg semaglutid içerir. *Rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces cerevisiae hücrelerinde üretilmiş insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. Yardımcı maddeler:
Disodyum fosfat dihidrat 1,42 mg/mL
Sodyum hidroksit (pH ayarı için) y.m.
Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk çözelti. Berrak ve renksiz veya renksize yakın, izotonik çözelti; pH = 7,4.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar OZEMPIC®, yeterli düzeyde kontrol altında tutulamayan Tip 2 diabetes mellitus u olan erişkinlerin tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak aşağıdaki şekilde endikedir;
• İntolerans veya kontr endikasyonlar nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığı durumlarda monoterapi olarak • Diyabet tedavisinde diğer tıbbi ürünlere ek olarak
OZEMPIC® Tip2 diabetes mellitus ve bilinen kardiyovasküler hastalığı bulunan yetişkinlerde majör kardiyovasküler olayların risk azaltılmasında endikedir.
2
Kombinasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları , glisemik kontrol ve ka rdiyovasküler olaylar üzerine etkiler ve incelenen popülasyonlar için bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1’ bakınız. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Pozoloji
Başlangıç dozu haftada bir kez 0,25 mg semaglutid’dir. Doz, 4 hafta sonra haftada bir kez 0,5 mg'a çıkarılmalıdır. Haftada bir kez 0,5 mg'lık bir doz ile birlikte en az 4 hafta sonra , doz glisemik kontrolü daha fazla iyileştirmek için haftada bir kez 1 mg'a arttırılabilir. Semaglutid 0,25 mg bir idame doz değildir. Haftalık 1 mg'dan daha yüksek dozlar önerilmemektedir. OZEMPIC® mevcut metformin ve/ veya tiazolidin dion veya sodyum -glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitör tedavisine eklendiğinde, mevc ut metformin ve/veya tiazolidin dion veya SGLT2 inhibitörü dozuna değişmeden devam edebilir. OZEMPIC® mevcut s ülfonilüre veya insülin tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunda b ir azalma düşünülmelidir ( Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). OZEMPIC® dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukozu takibine gerek yoktur. Özellikle OZEMPIC® tedavisi başlandığında ve insülin dozu azaltıldığında, sülfonilüre ve insülin dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukoz ölçümleri yapması gerekmektedir. İnsülin doz azaltımı için aşamalı bir yaklaşım tavsiye edilir. Kaçırılan doz Bir doz kaçırılırsa , mümkün olan en kısa sürede ve kaçırılan dozdan sonra 5 gün içinde uygulanmalıdır. 5 günden fazla süre geçerse, kaçırılan doz atlanmalı ve bir sonraki doz planlanan günde düzenli olarak uygulanmalıdır. Her durum da, hastalar daha sonra haftada bir kez düzenli dozlama programlarına devam edebilirler. Uygulama şekli: OZEMPIC®, günün herhangi bir saatinde yemek ile birlikte veya yemekten bağımsız olarak haftada bir kez uygulanır. OZEMPIC® karın, uyluk veya üst kola subkütan olarak (deri altına) enjekte edilir. Enjeksiyon bölgesi doz ayarlaması olmadan değiştirilebilir. OZEMP IC® intravenöz (damar içine) veya intramüsküler (kas içine) olarak uygulanmamalıdır. Haftalık uygulama günü, iki doz arasındaki süre en az 3 gün (> 72 saat) olduğu sürece gerekirse değiştirilebilir. Yeni doz günü seçildikten sonra haftada bir kez dozlamaya devam edilmelidir. Uygulama ile ilgili daha fazla bilgi için bölüm 6.6'ya bakınız.
3
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği: Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda semaglutidin kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda OZEMPIC® kullanımı önerilmemektedir ( Bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda semaglutid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bu hastalar OZEMPIC®ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon: 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda OZEMPIC®’in güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş): Yaşa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddeler den herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumlarında kontrendikedir. Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
OZEMPIC®, tip 1 diabetes mellitus u olan hastalarda veya diyabet ik ketoasidozun tedavisinde
kullanılmamalıdır. OZEMPIC®insülinin yerine geçmez. Bir GLP -1 reseptör agonisti ile tedaviye başlandığında, insülin kullanan hastalarda insülinin birden kesilmesi veya dozunun azaltılmasından sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2). Konjestif kalp yetmezliği NYKD (New York Kalp Derneği ) sınıf IV olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu nedenle bu hastalara semaglutid önerilmemektedir. Genel anestezi veya derin sedasyon ile ilişkili aspirasyon Genel anestezi veya derin sedasyon uygulanan GLP -1 reseptör agonisti alan hastalarda pulmoner aspirasyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, gecikmiş mide boşalmasına bağlı olarak artan kalıntı mide içeriği riski (bkz. Bölüm 4.8), genel anestezi veya derin sedasyon uygulanmadan önce dikkate alınmalıdır.
4
Gastrointestinal etkiler ve dehidrasyon
GLP-1 reseptörü agonistlerinin kullanımı, gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkili olabilir. Mide bulantısı, kusma ve ishal , nadir durumlarda böbreklerin işlevinde bir bozulmaya neden olabilen dehidrasyona yol açabileceği için bu durum böbrek fonksiyon bozukluğ u olan hastaları tedavi ederken dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Semaglutid ile tedavi edilen hastalara, gastrointestinal yan etkilerle ilişkili olarak dehidrasyon riski potansiyeli konusunda bilgi verilmeli ve sıvı kaybını önlemek için önlemler alınmalıdır.
Akut Pankreatit
GLP-1 reseptör ü agonistlerinin kullanımıyla akut pankreatit gözlenmiştir. Hastalara akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgi verilmelidir. Pankreatit şüphesi varsa, semaglutid kesilmelidir; doğrulanırsa, semaglutid yeniden başlatılmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Hipoglisemi
Bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde semaglutid ile tedavi edilen hastalar da hipoglisemi riski artabilir . Semaglutid tedavisi başladığında sülfonilüre veya insülin dozunun düşürülmesiyle hipoglisemi riski azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.8).
Diyabetik retinopati
İnsülin ve semaglutid ile tedavi edilen diyabetik retinopatisi olan hastalarda, diyabet ik retinopati komplikasyonlarının gelişme riski nin arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). İnsülin ile tedavi edilen diyabetik retinopatisi olan hastalarda semaglutid kullanırken dikkatli olunmalıdır. Bu ha stalar yakından izlenmeli ve klinik kılavuzlara uygun olarak tedavi edilmelidir. Gl ukoz kontrolünde hızlı iyileşme, diyabet retinopatisinin geçici olarak kötüleşmesi ile ilişkilendirilmiştir, ancak diğer mekanizmalar da göz ardı edilemez. Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, semaglutid tedavisi sırasında non -arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) riskinin arttığını göstermektedir. Tedavi başlangıcından sonra NAION'un ne zaman gelişebileceğine dair tanımlanmış bir zaman aralığı yoktur. Ani görme kaybı durumunda oftalmolojik muayene yapılmalı ve NAION doğrulanırsa semaglutid tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Gastroparezi hastaları Gastroparezi olan semaglutid ile tedavi edilen hastalar daha ciddi veya şiddetli gastrointestinal advers olaylar yaşayabilir. Semaglutid bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır ve gastroparezi şiddetliyse semaglutid önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.8).
Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.
Takip edilebilirlik
Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
5
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Semaglutid gastrik boşalmayı geciktirir ve eşzamanlı olarak uygulanan oral tıbbi ürünlerin absorbsiyon hızını etkileme potansiyeline sahiptir. Semaglutid, hızlı gastrointestinal absorpsiyon gerektiren oral tıbbi ürünler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Parasetamol
Semaglutid, standart bir yemek testi sırasında parasetamol far makokinetiği ile değerlendirildiği gibi gastrik boşalım hızını geciktirir. Eşzamanlı 1 mg semaglutid kullanımının ardından Parasetamol için EAA 0-60dak ve C maks değerleri sırasıyla % 27 ve % 23 oranında azalmıştır. Toplam parasetamol maruziyeti ( EAA0-5sa) etkilenmemiştir. Muhtemelen tolerans etkisine bağlı olarak, 20 haftalık semaglutid uygulamasını takiben 2,4 mg semaglutid ile gastrik boşalma hızı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir. Semaglutid ile birlikte uygulandığında parasetamol doz ayarlaması gerekmemektedir.
Oral kontraseptifler
Semaglutid kombine o ral kontraseptif bir tıbbi ürün (0,03 mg etinilestradiol /0,15 mg levonorgestrel) ile birlikte uygulandığında , etinilestradiol ve levonorgestrel in genel maruziyetini klinik olarak anlamlı derecede değiştirmediği için oral kontr aseptiflerin etkisini azaltması beklenmez. Etinil estradiolün maruz iyeti etkilenme miştir; kararlı durum da levonorgestrel maruziyeti için % 20'lik bir artış gözlenmiştir. Bileşiklerin herhangi birine yönelik Cmaks etkilenmemiştir.
Atorvastatin
Semaglutid, tek doz (40 mg) atorvastatin uygulamasını takiben atorvastatinin genel maruziyetini değiştirmemiştir. Atorvastatinin C maks’ı % 38 oranında azalmıştır. Bu oran klinik olarak anlamlı bulunmamıştır.
Digoksin
Semaglutid, tek doz (0,5 mg) digoksin sonrasında digoksinin genel maruziyetini veya Cmaks’ını değiştirmemiştir.
Metformin
Semaglutid 3,5 gün boyunca günde iki kez 500 mg dozunu takiben metforminin genel maruziyetini veya Cmaks’ını değiştirmemiştir. Varfarin ve diğer kumarin türevleri Semaglutid, t ek doz (25 mg) varfarin sonrasında R- ve S -varfarinin genel maruziyetini veya Cmaks’ını değiştirme miştir ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ile ölçüldüğü gibi varfarinin farmakodinamik etkileri klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilenmemiştir. Ancak asenokumarol ve semaglutidin birlikte kullanımı sırasında INR'de azalma vakaları rapor edilmiştir. Varfarin veya diğer kumarin türevleri alan hastalarda semaglutid i le tedaviye başlarken INR'nin sık izlenmesi tavsiye edilir. Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: OZEMPIC® ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
6
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurm a potansiyeline sahip kadınlar ın semaglutid tedavisi sırasında kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Gebelik dönemi OZEMPIC®’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, gebelik sırasında OZEMPIC® kullanılmamalıdır. Bir hasta gebe kalmak isterse veya gebelik oluşursa, OZEMPIC® kesilmelidir. OZEMPIC®, yarılanma ömrü uzun olduğundan dolayı planlanan bir gebelikten en az iki ay önce kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2). Laktasyon dönemi Semaglutid emziren sıçanlarda süte geçmiştir. Anne sütüyle beslenen bir çocuk için risk göz ardı edilemeyeceği için OZEMPIC® emzirme sırasında kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite İnsanlarda semaglutidin fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Semaglutid erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlarda östrus siklusunda bir artış ve ovulasyon sayısında küçük bir azalma gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Semaglutidin araç veya makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Semaglutid sülfonilüre veya insülin ile birlikte ku llanıldığı zaman hastalara araç veya makine kullanırken hipoglisemiden kaçınmaya yönelik önlemleri almaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti 8 adet Faz 3a çalışma sında, 4792 hastaya semaglutid uygulanmıştır. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, bulantı (çok yaygın), diyare (çok yaygın) ve kusma ( yaygın) dahil olmak üzere gastrointestinal bozukluklardır. Genel olarak, bu reaksiyonlar hafif veya orta şiddetli ve kısa sürelidir. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Tablo 1, tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda faz 3a çalışmaların ın hepsinde belirlenen advers reaksiyonları listelemektedir (bölüm 5.1'de daha ayrıntılı olarak tarif edilmiştir) . Advers reaksiyonların sıklıkları, kardiyovasküler sonuç çalışması hariç, bir faz 3a çalışmaları havuzuna dayanmaktadır (daha fazla ayrıntı için tablonun altındaki metne bakınız).
OZEMPIC® ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1 .000 ila <1/100); seyrek (≥1/10 .000 ila <1/1 .000); çok
7
seyrek (<1/10 .000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplandırmasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Tablo 1 Kardiyovasküler sonuç çalışması dahil olmak üzere uzun dönem , kontrollü faz 3a çalışmalarından elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA
Sistem Organ
Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılıkc Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma
ve beslenme hastalıkları İnsülin veya sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında hipoglisemi a
Diğer oral antidiyabetik ilaçlar (OAD) ile birlikte kullanıldığında hipoglisemi a
İştah azalması
Sinir sistemi
hastalıkları Baş dönmesi Baş ağrısı
Disguzi Disestezid
Göz hastalıkları
Diyabetik
retinopati komplikasyonl arıb
Arteritik
olmayan ön iskemik optik nöropati (NAION)
Kardiyak
hastalıklar Kalp atım hızında artış
Gastrointestina
l hastalıkları Bulantı Diyare
Kusma Karın ağrısı Karın şişliği Kabızlık Hazımsızlık
Gastrit
Gastroözofage al reflü hastalığı Geğirme
Flatulans
Akut pankreatit
Gecikmiş gastrik boşalma Bağırsak obstrüksiyon ud Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödemd
Hepatobiliyer
hastalıklar
Kolelitiazis
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine
Yorgunluk
Enjeksiyon yeri
reaksiyonları
8
ilişkin hastalıklar Araştırmalar Lipaz artışı Amilaz artışı Kilo kaybı
a) Şiddetli (başka bir kişinin yardımına ihtiyaç duyan) veya kan glukozu <3,1 mmol/L ile kombinasyon halinde semptomatik olarak tanımlanan hipoglisemi b) Diyabetik retinopati komplikasyonları şunların bir bileşimidir : retinal fotokoagülasyon, intravi treal ajanlarla tedavi, göz içi kanaması , diyabetle ilgili körlük ( yaygın olmayan ). Sıklık k ardiyovasküler sonuçlar çalışmasına dayandırılmıştır. c) Döküntü ve ürtiker gibi aşırı duyarlılıkla ilgili advers olayları da kapsayan gruplandırılmış terim. d) Pazarlama sonrası raporlardan.
2 yıllık kardiyovasküler sonuçlar ve güvenlilik çalışması Kardiyovasküler yüksek riskli popülasyonda, advers reaksiyon profili diğer faz 3a çalışmalarında görülenler ile benzerdir (bölüm 5.1'de açıklanmıştır). Seçili advers reaksiyonların tanımı
Hipoglisemi
Semaglutid monoterapi olarak kullanıldığında şiddetli hipoglisemi atak ları görülmemiştir. Semaglutid bir sülfonilüre (hastaların % 1 ,2'si, 0 ,03 olay/ hasta yılı) veya insülin ( hastaların % 1,5'i, 0,02 olay/hasta yılı) ile birlikte kullanıldığında öncelikle şiddetli hipoglisemi gözlenmiştir. Sülfonilüreler dışında başka oral antidiyabetiklerle kombinasyon halinde semaglutid kullanımında birkaç epizod (hastaların % 0,1’i, 0,001 olay/hasta yılı) gözlenmiştir. ADA (Amerikan Diyabet Derneği (American Diabetes Association)) sınıflandırmasına göre hipoglisemi, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2' sine (0,04 olay/hasta yılı) kıyasla SUSTAIN 9'da SGLT2 inhibitörüne 1 mg semaglutid eklendiğinde hastaların % 11,3'ünde (0,3 olay/hasta yılı) meydana gelmiştir. Hastaların sırasıyla% 0,7'sinde (0,01 olay/hasta yılı) ve % 0'ında şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir.
Gastrointestinal advers reaksiyonlar
0,5 mg ve 1 mg semaglutid ile tedavi edildiğinde hastaların sırasıyla % 17 ve % 19 ,9'unda bulantı, % 12,2 ve % 13,3'ünde diyare, % 6,4 ve % 8,4'ünde kusma gözlenmiştir. Çoğu olay hafif ila orta şiddetli ve kısa süreli dir. Olaylar, hastaların % 3 ,9 ve % 5'inde tedavi kesilmesine yol açmıştır. Olaylar en sık olarak tedavinin ilk aylarında bildirilmiştir. Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar, semaglutid ile tedavi edildiğinde daha fazla gastrointestinal yan etkiler yaşayabilir. SUSTAIN 9'da bir SGLT2 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımda, plasebo ile tedavi edilen hastalar için olay olmamasına kıyasla 1 mg semaglutid ile tedavi edilen hastaların sırasıyla % 6,7 ve % 4'ünde kabızlık ve gastroözofageal reflü hastalığı meydana gelmiştir. Bu olayların yaygınlığı zamanla azalmamıştır. Semaglutid ile tedavi edilen gastroparezi hastaları daha ciddi veya şiddetli gastrointestinal etkiler yaşayabilirler.
9
Akut pankreatit
Faz 3a klinik çalışmalarda alınan karar ile doğrulanmış akut pankreatit sıklığı, sırasıyla semaglutid için% 0,3 ve karşılaştırıcı için% 0,2 idi. 2 yıllık kardiyovasküler sonuç çalışmasında, karar ile doğrulanan akut pankreatit sıklığı semaglutid için% 0,5 ve plasebo için% 0,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).
Diyabetik retinopati komplikasyonları 2 yıllık bir klinik çalışma yüksek kardiyovasküler risk, uzun süreli diyabet ve kötü kontrollü kan glukozu ile birlikte tip 2 diyabeti olan 3 297 hastayı araştır mıştır. Bu çalışmada, diyabetik retinopati komplikasyonları ile ilgili olduğu sonucuna varılan olgular, semaglutid ile tedavi edilen hastalarda (% 3) plaseboya kıyasla (% 1 ,8) daha fazla görül müştür. Bu bilinen diyabetik retinopatisi olan insülin ile tedavi edilen hastalarda gözlen miştir. Tedavi farkı erken dönemde ortaya çık mıştır ve çalışma boyunca devam et miştir. Diyabetik retinopati komplikasyonunun sistematik değerlendirmesi sadece kardiyovasküler sonuçlar çalışmas ında yapıl mıştır. Tip 2 diyabetli 4807 hastayı içeren 1 yıla kadar olan klinik çalışmalarda, diyabetik retinopati ile ilişkili advers etkiler, semaglutid (% 1,7) ve karşılaştırıcılarla (% 2) tedavi edilen hastalarda benzer oranlarda bildirilmiştir. Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) Birkaç büyük epidemiyolojik çalışmadan elde edilen sonuçlar, tip 2 diyabetli yetişkinlerde semaglutide maruziyetinin, NAION geliştirme riskini yaklaşık iki kat artırdığını ve bunun da tedavi gören her 10.000 kişi-yılında yaklaşık bir ek vakaya karşılık geldiğini göstermektedir.
Advers olaya bağlı tedaviyi kesme Advers olaylara bağlı tedavinin kesilme insidansı, 0,5 mg ve 1 mg semaglutid ile tedavi edilen hastalar için sırasıyla % 6,1 ve % 8,7, plasebo için ise % 1 ,5’dir. Tedavinin kesilmesine neden olan en sık advers olaylar gastrointestinal etkilerdir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları Enjeksiyon yeri reaksiyonları (ör. enjeksiyon yeri döküntüsü, eritem) 0,5 mg ve 1 mg semaglutid alan hastaların sırasıyla % 0 ,6 ve % 0 ,5’i tarafından bildirilmiştir . Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuştur. İmmünojenisite Proteinler veya peptitler içeren tıbbi ürünlerin potansiyel immünojenik özellikleri ile uyumlu olarak hastalar semaglutid tedavisinden sonra antikor geliştirebilirler . Başlangıçtan sonra herhangi bir zamanda anti -semaglutid antikorları için pozitif test edilen hastaların oranı düşük çıkmıştır (% 1-3) ve çalışma sonunda hiçbir hastada anti -semaglutid nötrleştirme antikorları veya endojen GLP-1 nötrleştirme etkisine sahip anti-semaglutid antikorları bulunmamıştır.
Kalp hızında artış GLP-1 reseptörü agonistleri kullanımında kalp hızı nda artış gözlemlenmiştir. Faz 3a çalışmalarında, OZEMPIC® ile tedavi edilen hastalarda, kalp hızında bazal değere göre dakikada 72 ila 76 bpm arasında, 1 ila 6 atışlık ortalama artış gözlemlen miştir. Kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda yapılan uzun süreli bir çalışmada , OZEMPIC® ile tedavi edilen hastaların % 16'sı, 2 yıl tedaviden sonra plasebodaki hastaların % 11'ine kıyasla kalp hızında > 10 bpm artış göstermiştir.
10
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( www.titck.gov.tr; e - posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi Klinik çalışmalarda tek bir dozda 4 mg'a kadar ve haftada 4 mg'a kadar doz aşımı bildirilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyon bulantıdır. Tüm hastalar komplikasyon olmadan iyileşmiştir. Semaglutid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirtilerine ve semptoml arına göre uygun destek leyici tedavi başlatılmalıdır. Semaglutidin yaklaşık 1 haftalık uzun yarılanma ömrü dikkate alındığında, bu semptomlar için uzun bir gözlem ve tedavi süresi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 5.2).
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon benzeri peptid -1 (GLP -1) analogları
ATC kodu: A10BJ06
Etki mekanizması Semaglutid, insan GLP-1'ine % 94 diziliş homolojisi olan bir GLP-1 analoğudur. Semaglutid, bir GLP-1 reseptörü agonisti olarak doğal GLP-1 için bir hedef olan GLP-1 reseptörüne seçici bir şekilde bağlanıp aktive ederek etki eder. GLP-1, glu koz ve iştah regülasyonunda ve kardiyovasküler sistemde birden fazla etkiye sahip olan fizyolojik bir hormondur. Glu koz ve iştah etkileri özellikle pankreas ve beyindeki GLP -1 reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirilir. Semaglutid, kan gl ukozu yüksek olduğunda insülin sekresyonunu uyararak ve glu kagon sekresyonunu azaltarak glukoz bağımlı bir şekilde kan glukozunu azaltır. Kan glukozunu azaltma mekanizması, tokluk fazında erken gastrik boşalmada ufak bir gecikmeyi de kapsar. Hipoglisemi sırasında, semaglutid insülin sekresyonunu azaltır ve glukagon sekresyonunu bozmaz. Semaglutid, genel bir iştah azalması yaparak enerji alımını düşürmesi yoluyla vücut ağırlığını ve vücut yağ kütlesini azaltır. Ayrıca, semaglutid yağ oranı yüksek gıdaları tercih etmeyi azaltır. GLP-1 reseptörleri kalp, damar sistemi, bağışıklık sistemi ve böbrekler de de bulunur . Semaglutidin klinik çalışmalarda, plazma lipidleri, sistolik kan basıncının düşürülmesi ve inflamasyonun azaltılması ile ilgili yararlı bir etkisi vardı r. Hayvan çalışmalarında, semaglutid aortik plak progresyonunu önleyerek ve plaktaki inflamasyonu azaltarak at eroskleroz gelişimini zayıflatmıştır. Klinik veriler, semaglutidin böbrek hastalığı olan hastalarda albüminüriyi azalttığını göstermiştir.
11
Farmakodinamik etkiler
Tüm farmakodinamik değerlendirmeler, haftada bir kez 1 mg semaglutid ile kararlı durumda 12 haftalık tedaviden sonra (doz eskalasyonu dahil) yapılmıştır. Açlık ve tokluk glukozu Semaglutid açlık ve tokluk glukoz konsantrasyonlarını azaltır. Tip 2 diyabetli hastalarda, 1 mg semaglutid ile tedavi, başlangıç değerinden mutlak değişim (mg/dl) açısından glukozda azalmalara yol açmıştır. Plaseboya (%) göre açlık glukozunda (1 ,6 mmol/L; % 22 azalma), 2 saat tokluk glukozunda (4,1 mmol/L; % 37 azalma), ortalama 24 saat glukoz konsantrasyonunda (1 ,7 mmol/L; % 22 azalma) ve 3 öğün sonrasındaki tokluk kan glukoz farklılıklarında plaseboya göre (0,6-1,1 mmol/L) azalmalara neden olmuştur. Semaglutid ilk dozdan sonra açlık glukozonu düşürmüştür. Beta hücresi işlevi ve insülin sekresyonu Semaglutid beta hücre si işlevini iyileştirir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, semaglutid tip 2 diyabetli hastalarda birinci ve ikinci faz insülin yanıtını sırasıyla 3 ve 2 kat artışla iyileştir miş ve maksimum beta hücresi sekresyon kapasitesini artırmıştır. Ayrıca, semaglutid tedavisi plaseboya göre açlık insülin konsantrasyonlarını artırmıştır.
Glukagon sekresyonu
Semaglutid açlık ve tokluk glukagon konsantrasyonlarını düşürür. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid plasebo ile karşılaştırıldığında glukagonda şu şekilde oransal azalmalar ile sonuçlanmıştır: açlık glukagon (% 8 -21), tokluk glukagon cevabı (% 14 –15) ve ortalama 24 saat glukagon konsantrasyonu (% 12’dir). Glukoza bağlı insülin ve glukagon sekresyonu Semaglutid glukoza bağlı bir şekilde insülin sekresyonunu uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak yüksek kan gl ukozu konsantrasyonlarını düşür müştür. T ip 2 diyabetli hastalarda semaglutid ile insülin sekresyon oranı, sağlıklı bireylerinki ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Uyarılmış hipoglisemi sırasında semaglutid plaseboyla karşılaştırıldığında , glukagon artışına karşı düzenleyici yanıtları değiştirmemiş ve tip 2 diyabetli hastalarda C-peptidin azalmasına zarar vermemiştir. Gastrik boşalma Semaglutid, yemeklerden sonra erken gastrik boşalmada küçük bir gecikmeye neden olmuştur, böylece tokluk anında kan dolaşımındaki glukoz oranını düşürmüştür. İştah, enerji alımı ve gıda seçimi Semaglutid, plasebo ile karşılaştırıldığında 3 ardışık arzu edildiği kadar (ad libitum ) öğünlerin enerji alımını % 18 -35 oranında düşürmüştür. Bu durum, toklukta yemek yemenin daha iyi kontrol edilmesi, daha az yemek arzusu ve yağ oranı yüksek gıdalara yönelik nispeten daha düşük bir tercihin yanı sıra açlık durumunda iştahın semaglutid bağlı bastırılması ile desteklenmiştir. Açlık ve tokluk lipidler Semaglutid plaseboya göre açlık trigliserid ve çok düşük dansiteli lipop rotein (ÇDDL) kolesterol konsantrasyonlarını sırasıyla % 12 ve % 21 oranında düşürmüştü r. Yağ oranı yüksek bir yemeğe karşı tokluk trigliserid ve ÇDDL kolesterol yanıtı >% 40 oranında azalmıştır.
12
Kardiyak elektrofizyoloji (QTc)
Semaglutidin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi, kapsamlı bir QTc çalışmasında ölçülmüştür. Semaglutid, supra-terapötik doz seviyelerinde (kararlı durumda 1,5 mg'a kadar) QTc aralıklarını uzatmamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Glisemik kontrolün iyileştirilmesi,kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azalması, kilo kaybı ve kronik böbrek hastalığı ilerleme riskininin azalması tip 2 diyabetin tedavi sinin ayrılmaz bir parçasıdır. Haftada bir kez 0 ,5 mg ve 1 mg OZEMPIC®’in etkililik ve güven liliği, tip 2 diabetes mellituslu 7215 hasta nın katıldığı (4107 semaglutid ile tedavi edil miştir) altı randomize kontrollü faz 3a çalışmasında değerlendiril miştir. Beş çalışma (SUSTAIN 1 -5) biri ncil amaç olarak glisemik etkililik değerlendirmesi yaparken , bir çalışma (SUSTAIN 6) birincil amaç olarak kardiyovasküler sonuca sahiptir. OZEMPIC® 0,5 mg ve 1 mg'ın etkililiğini ve güvenliliğini haftada bir kez 0 ,75 mg ve 1 ,5 mg dulaglutid ile karşılaştırmak için 1 201 hastayı içeren ilave bir faz 3b çalışması yapılmıştır. SGLT2 inhibitörü tedavisine ek olarak semaglutidin etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak için bir faz 3b çalışması (SUSTAIN 9) yapılmıştır. Semaglutid ile tedavi, plasebo ve etkili kontrol tedavisine (sitagliptin, insülin glarjin , eksenatid ER ve dulaglutid) kıyasla, HbA 1c'de ve vücut ağırlığında 2 yıla kadar sürekli, istatistiksel olarak üstün ve klinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Semaglutidin etki liliği, başlangıçtaki yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, VKİ (vücut kitle indeksi) , vücut ağırlığı (kg), diyabet süresi ve böbrek fonksiyon bozukluğu düzeyinden etkilenmemiştir. Sonuçlar, randomize edilen tüm hastalarda tedavi dönemini hedeflemektedir (tekrarlı ölçümler veya çoklu imputasyon için karma modellere dayalı analizler). Ayrıca, metformin ve optimal dozda insulin glargine (U100) kullanan hastaların tedavisine eklenen insulin aspart veya semaglutidin etkililiğini karşılaştırmak için bir faz 3b çalışması (SUSTAIN 11) yürütülmüştür. Tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda böbrek yetmezliğinin ilerlemesi üzerinde haftada bir kez alınan 1 mg semaglutidin plaseboya kıyasla etkilerini araştırmak amacıyla 3533 hastayı kapsayan bir faz 3b böbrek sonuçları çalışması (FLOW) yürütülmüştür. Tip 2 diyabet ve periferik arter hastalığı olan hastalarda haftada bir kez 1 mg semaglutidin plaseboya kıyasla etkilerini araştırmak amacıyla 792 hastayı kapsayan bir faz 3b fonksiyonel kapasite çalışması (STRIDE) yürütülmüştür. Detaylı açıklama aşağıda verilmektedir. SUSTAIN 1 - Monoterapi 30 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, diyet ve egzersizle yeterli kontrol edilemeyen
388 hasta, haftada bir kez OZEMPIC® 0,5 mg veya OZEMPIC® 1 mg veya plaseboya randomize
edilmiştir.
13
Tablo 2 SUSTAIN 1: 30. Haftada Sonuçlar
Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
1 mg
Plasebo
Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 128 130 129
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8,1 8,1 8 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -1,6 0 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,7, -1,1]a -1,5 [-1,8, -1,2]a - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 74 72 25
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 9,7 9,9 9,7 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2,5 -2,3 -0,6 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,8 96,9 89,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -3,7 -4,5 -1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -2,7 [-3,9, -1,6]a -3,6 [-4,7, -2,4]a - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)
SUSTAIN 2 - OZEMPIC® sitagliptin’e karşı 1–2 oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinasyon: (metformin ve/veya tiazolidindionlar) 56 haftalık aktif-kontrollü çift-kör bir çalışmada, 1231 hasta haftada bir kez OZEMPIC® 0,5 mg, haftada bir kez OZEMPIC® 1 mg veya günde bir kez sitagliptin 100 mg ’a randomize edil miştir, hepsi metformin (% 94) ve/veya tiazolidindionlar (% 6) ile kombine edilmiştir. Tablo 3 SUSTAIN 2: 56. Haftada Sonuçlar
Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
1 mg
Sitagliptin
100 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 409 409 407
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8 8 8,2 56.haftada başlangıç değerinden değişim -1,3 -1,6 -0,5 Sitagliptinden farkı [% 95 GA] -0,8 [-0,9, -0,6]a -1,1 [-1,2, -0,9]a - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 69 78 36
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 9,3 9,3 9,6 56.haftada başlangıç değerinden değişim -2,1 -2,6 -1,1 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,9 89,2 89,3 56.haftada başlangıç değerinden değişim -4,3 -6,1 -1,9 Sitagliptinden farkı [% 95 GA] -2,3 [-3,1, -1,6]a -4,2 [-4,9, -3,5]a - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)
14
Randomizasyondan itibaren süre (hafta)
OZEMPIC® 0,5 mg
Sitagliptin
OZEMPIC® 1 mg
HbA1c (%)
Başlangıç değerden değişim , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Randomizasyondan itibaren süre (hafta)
OZEMPIC® 0,5 mg
Sitagliptin
OZEMPIC® 1 mg
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç değerden değişim , , , , , , , , , , , , , , , , , , Şekil 1: HbA1c (%) ve vücut ağırlığında (kg) başlangıçtan 56. haftaya kadar ortalama değişim SUSTAIN 7 – OZEMPIC® dulaglutid’e karşı metformin ile kombinasyon 40 haftalık açık etiketli bir çalışmada, metformin kullanan 1201 hasta 1: 1: 1: 1 oranında sırasıyla
OZEMPIC® 0,5 mg, dulaglutid 0,75 mg, OZEMPIC® 1 mg veya dulaglutid 1,5 mg ile haftada bir
kez randomize edilmiştir Çalışmada, 0 ,5 mg O ZEMPIC® ile 0 ,75 mg dulaglutid ve 1 mg OZEMPIC® ile 1,5 mg dulaglutid karşılaştırılmıştır.
Gastrointestinal bozukluklar en sık görülen advers olaylardı r ve OZEMPIC® 0,5 mg (129 hasta [% 43]), O ZEMPIC® 1 mg (133 hasta [% 44]) ve dulaglutid 1 ,5 mg (143 hasta [% 48]) benzer oranlar ortaya çıkmıştır ve dulaglutid 0,75 mg ( 100 hasta [% 33]) i le daha az hasta da gastrointestinal bozukluk tespit edilmiştir.
40. haftada, O ZEMPIC® (0,5 mg ve 1 mg) ve dulaglutid ’in (0,75 mg ve 1 ,5 mg) nabız sayısındaki artış, sırasıyla 2,4, 4 ve 1,6, 2,1, atım / dakika olmuştur. Tablo 4 SUSTAIN 7: 40. Haftada Sonuçlar
Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
1 mg
Dulaglutid
0,75 mg
Dulaglutid
1,5 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 301 300 299 299
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8,3 8,2 8,2 8,2 40.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -1,8 -1,1 -1,4 Dulaglutidden farkı [% 95 GA] -0,4b [-0,6, -0,2]a -0,4c [-0,6, -0,3]a - - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 68 79 52 67
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 9,8 9,8 9,7 9,6 40.haftada başlangıç değerinden değişim -2,2 -2,8 -1,9 -2,2 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 96,4 95,5 95,6 93,4
15
40.haftada başlangıç değerinden değişim -4,6 -6,5 -2,3 -3 Dulaglutidden farkı [% 95 GA] -2,3b [-3, -1,5]a -3,6c [-4,3, -2,8]a - - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı) bOZEMPIC® 0,5 mg’a karşı, dulaglutid 0,75 mg cOZEMPIC® 1 mg’a karşı, dulaglutid 1,5 mg
Randomizasyondan itibaren süre (hafta)
OZEMPIC® 0,5 mg
HbA1c (%)
Başlangıç değerinden değişim
OZEMPIC® 1 mg
Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Randomizasyondan itibaren süre (hafta)
OZEMPIC® 0,5 mg
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç değerinden değişim
OZEMPIC® 1 mg
Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg
, , , , , , , , , , , ,. , , , , , , , , Şekil 2: HbA1c (%) ve vücut ağırlığında (kg) başlangıçtan 40 .haftaya kadar ortalama değişim
SUSTAIN 3 - OZEMPIC® eksenatid ER’e karşı metformin veya sülfonilüreli metformin ile kombinasyon 56 haftalık açık etiketli bir çalışmada, tek başına metformin (% 49), sülfonilüre ile metformin (% 45) veya diğerlerini (% 6) kullanan 813 hasta , haftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya 2 mg eksenatid ER’ya randomize edilmiştir.
Tablo 5 SUSTAIN 3: 56. Haftada Sonuçlar
Semaglutid
1 mg
Eksenatid ER
2 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 404 405
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8,4 8,3 56.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -0,9 Eksenatidten farkı [% 95 GA] -0,6 [-0,8, -0,4]a - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 67 40
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 10,6 10,4 56.haftada başlangıç değerinden değişim -2,8 -2 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 96,2 95,4 56.haftada başlangıç değerinden değişim -5,6 -1,9 Eksenatidten farkı [% 95 GA] -3,8 [-4,6, -3]a - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)
16
SUSTAIN 4 - OZEMPIC® insülin glarjin’e karşı 1–2 oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinasyon: (metformin veya metformin ve sülfonilüre) 30 haftalık açık etiket li karşılaştırmalı bir çalışmada metformin (%48) veya metformin ve sülfonilüre (% 51) tedavi geçmişindeki 1 089 hasta, haftada bir kez 0 ,5 mg OZEMPIC®, haftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya günde bir kez insülin glarjine randomize edilmiştir. Tablo 6 SUSTAIN 4: 30. Haftada Sonuçlar
Semaglutid
0,5 mg
Semaglutid
1 mg İnsülin
Glarjin
Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 362 360 360
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8,1 8,2 8,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,2 -1,6 -0,8 İnsülin glarjininden farkı [% 95 GA] -0,4 [-0,5, -0,2]a -0,8 [-1, -0,7]a - HbA1c<% 7 ulaşan hastalar (%) 57 73 38
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 9,6 9,9 9,7 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2 -2,7 -2,1 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 93,7 94 92,6 30.haftada başlangıç değerinden değişim -3,5 -5,2 +1,2 İnsülin glarjininden farkı [% 95 GA] -4,6 [-5,3, -4]a -6,34 [-7, -5,7]a - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı) SUSTAIN 5 - OZEMPIC® plaseboya karşı bazal insülin ile kombinasyon 30 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, metformin içeren veya içermeyen bazal insülin ile yeter ince kontrol edilemeyen 397 hasta, haftada bir kez 0 ,5 mg OZEMPIC®, haftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya plaseboya randomize edilmiştir.
Tablo 7 SUSTAIN 5: 30. haftada sonuçlar
Semaglutid
0.5 mg
Semaglutid
1 mg
Plasebo
Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 132 131 133
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8,4 8,3 8,4 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,4 -1,8 -0,1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,6, -1,1]a -1,8 [-2, -1,5]a - HbA1c<% 7 ulaşan hastalar (%) 61 79 11
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 8,9 8,5 8,6 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,6 -2,4 -0,5 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 92,7 92,5 89,9 30.haftada başlangıç değerinden değişim -3,7 -6,4 -1,4
17
Plasebodan farkı [% 95 GA] -2,3 [-3,3, -1,3]a -5,1 [-6,1, -4]a - a üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı) SUSTAIN 9 - OZEMPIC® plaseboya karşı SGLT2 inhibitör ± metformin veya sülfonilüre kombinasyon 30 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, metformin veya sülfonilüre içeren veya içermeyen SGLT2 inhibitörü ile yetersiz kontrol edilen 302 hasta, haftada bir 1 mg semaglutid veya plaseboya randomize edilmiştir. Tablo 8 SUSTAIN 9: 30. haftada sonuçlar
Semaglutid
1 mg
Plasebo
Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 151 151
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama) 8 8,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -0,1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,6, -1,2]a - HbA1c<% 7 ulaşan hastalar (%) 78,7 18,7
FPG (mmol/L)
Başlangıç (ortalama) 9,1 8,9 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2,2 0 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,6 93,8 30.haftada başlangıç değerinden değişim -4,7 -0,9 Plasebodan farkı [% 95 GA] -3,8 [-4,7, -2,9]a - a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı), HbA1c değeri ve vücut ağırlığının hiyerarşik testine dayalı olarak çokluğa göre ayarlanmıştır.
SUSTAIN 11 - insülin glarjin + metformine ek tedavi olarak insülin asparta karşı semaglutid 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, yetersiz kontrol edilen tip 2 diyabetli 1748 hasta insülin glarjin ve metformin ile 12 haftalık bir alıştırma periyodundan sonra; haftada bir kez semaglutid (0,5 mg veya 1,0 mg) veya günde üç kez insülin aspart alacak şekilde 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen popülasyonda ortalama diyabet süresi 13,4 yıl ve %6,5-7,5 arasında bir hedef HbA1c ile ortalama HbA1c %8,6 olmuştur.
Semaglutid tedavisi 52. haftada HbA1c'de azalma sağlamıştır (semaglutid için -%1,5'e karşılık insülin aspart için -%1,2).
Her iki tedavi kolunda da şiddetli hipoglisemik atak sayısı düşük olmuştur (semaglutid ile 4 atak, insülin aspart ile 7 atak).
18
Başlangıçtaki ortalama vücut ağırlığı semaglutid ile azalmış ( -4,1 kg) ve insülin aspart ile artmıştır (+2,8 kg) ve 52. haftada tahmini tedavi farkı -6,99 kg (% 95 GA -7,41 ila -6,57) olmuştur. Sülfonilüre monoterapisi ile kombinasyon SUSTAIN 6 çalışmasında (Kardiyovasküler hastalık alt bölümüne bakınız) 123 hasta, başlangıçta sülfonilüre monoterapisi almaktadır. Başlangıçta HbA 1c değeri OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg, ve plasebo için sırasıyla % 8 ,2, % 8 ,4 ve % 8 ,4’dür. 30. haftada, HbA 1c'deki değişim, OZEMPIC® 0, mg, OZEMPIC® 1 mg ve plasebo için sırasıyla % -1,6, % -1,5 ve % 0,1 olmuştur. Hazır karışım insülin ± 1–2 OAD'lar ile kombinasyon SUSTAIN 6 çalışmasında (Kardiyovasküler hastalık alt bölümüne bakınız) 867 hasta, başlangıçta hazır karışım insülin tedavisindedir (OAD (lar) ile birlikte veya tek başına). Başlangıçta HbA1c, OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg ve plasebo için sırasıyla % 8 ,8, % 8,9 ve % 8 ,9’dur. 30. haftada, HbA1c'deki değişim, OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg ve plasebo için sırasıyla % -1,3, % -1,8 ve % 0,4 olmuştur. Kardiyovasküler hastalık 104 haftalık çift kör çalışmada (SUSTAIN 6) , yüksek kardiyovasküler risk altında tip 2 diabetes mellitusu olan 3297 hasta, standart tedaviye ek olarak haftada bir kez 0,5 mg OZEMPIC® veya haftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya karşılık gelen plasebo dozlarına randomize edil miştir, bundan sonra 2 yıl boyunca takip edilmiştir. Toplamda hastaların % 98'si tedaviyi tamamlamıştır ve çalışma sonunda hastaların % 99,6'sının hayati durum biliniyordu. Çalışma popülasyonu; 1598 hasta (% 48 ,5) ≥65 yaş, 321 (% 9 ,7) ≥75 yaş ve 20 (% 0 ,6) ≥85 yaş olarak dağılmıştır. Normal veya hafif böbrek yetmezliği olan 2358 hasta, orta şiddette böbrek yetmezliği olan 832 hasta ve şiddetli veya son evre böbrek yetmezliği olan 107 hasta vardır. Hastaların % 61'i erkek, yaş ortalaması 65 yıl ve ortalama VKİ 33 kg/m 2’dir. Ortalama diyabet süresi 13,9 yıldır. Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren ilk majör kardiyovasküler advers olayın (MACE) meydana geldiği zamana dek geçen süredir: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme. Primer bileşen MACE sonlanım noktalarının toplam sayısı, semaglutid ile 108 (% 6,6) ve plasebo ile 146 ( % 8 ,9) dahil olmak üzere 254’dür . Primer ve sekonder kardiyovasküler sonlanım noktaları ile ilgili sonuçlar için şekil 4'e bakınız. Semaglutid tedavisi, kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan ölüm , ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme olan birincil bileşik sonucunda % 26 risk azaltımı ile sonuçlanmıştır. Toplam kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inme sayısı sırasıyla 90, 111 ve 71 ’dir, semaglutid ile ise sırasıyla 44 (% 2 ,7), 47 (% 2 ,9) ve 27 (% 1 ,6)’dir (şekil 4). Primer kompozit sonuçtaki risk azalması, esas olarak ölümcül olmayan inme (% 39) ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (% 26) oranındaki azalmadan kaynaklanmıştır (Şekil 3).
19
Randomizasyondan itibaren süre (hafta)
OZEMPIC®
Olayı olan hastalar (%)
Plasebo
OZEMPIC®
Plasebo
HR: 0,74
% 95 GA 0,58: 0,95 Risk altındaki hasta sayısı
Şekil 3: Bileşik sonuç: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inmenin ilk oluşumuna kadar geçen sürenin Kaplan -Meier grafiği (SUSTAIN 6)
Birincil sonlanım noktası – MACE MACE Bileşenleri FAS Kardiyovasküler ölüm Ölümcül olmayan inme Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü Risk Oranı (% 95 GA) 0,74 (0,58- 0,95) 0,98 (0,65-1,48) 0,61 (0,38-0,99) 0,74 (0,51-1,08)
OZEMPIC®
N (%)
108
(6,6)
44
(2,7)
27
(1,6)
47
(2,9)
1648
(100)
Plasebo
N (%)
146
(8,9)
46
(2,8)
44
(2,7)
64
(3,9)
1649
(100)
OZEMPIC® lehine Plasebo lehine
0,2 1 5
Diğer ikincil sonlanım noktaları Tüm ölüm nedenleri 1.05 (0,74-1,50)
62
(3,8)
60
(3,6)
Şekil 4 Forest grafiği: Bileşik sonucun , bileşenlerinin ve tüm ölüm nedenlerinin ilk oluşumuna kadar geçen sürenin analizleri (SUSTAIN 6) 158 yeni veya kötüleşen nefropati vakası vardı. Nefropatiye ( yeni ortaya çıkmış kalıcı makroalbüminüri, sürekli olarak iki katına çıkan serum kreatinin düzeyi , sürekli renal replasman tedavisine gereksinim ve renal hastalığa bağlı ölüm) kadar geçen süre için risk oranı [% 95 GA] 0,64 [0,46; 0,88]’dür. Bu risk azalması yeni ortaya çıkmış kalıcı makroalbüminüri bileşeninden kaynaklanmıştır.
20
52 haftalık çift kör bir çalışmada (STRIDE, NCT04560998), aralıklı topallama Fontaine evre IIa'lı Tip 2 diyabet ve periferik arter hastalığı olan 792 hasta, standart bakıma ek olarak haftada bir kez 1 mg semaglutid veya plaseboya randomize edilmiştir. Birincil son nokta, sabit yük koşu bandı testinde başlangıçtan 52. haftaya kadar maksimum yürüme mesafesindeki değişimdir. Doğrulayıcı ikincil son noktalar, Vasküler Yaşam Kalitesi Anketi -6 (VascuQoL -6) skorunda başlangıçtan 52. haftaya kadar değişim ve ağrısız yürüme mesafesinde başlangıçtan 52. haftaya kadar değişimdir. VascuQoL -6, ağrı, sosyal ve duygusal etki ve aktivite kısıtlamaları alanlarını içeren bir ankettir. Skor 6 ile 24 arasında değişmektedir ve daha yüksek skorlar daha iyi sağlık durumunu göstermektedir. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 67’dir ve hastaların %75,4'ü erkektir. Ortalama VKİ 29,6 kg/m2 ve ortalama diyabet süresi 13,3 yıldır.
STRIDE'da haftada bir kez 1 mg semaglutid tedavisi, fonksiyonel kapasite sonuçlarında (maksimum yürüme mesafesi, ağrısız yürüme mesafesi) ve hastaların bildirdiği aralıklı topallama semptomlarında ve etkilerinde (VascuQoL -6 toplam skoru) 52. haftada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır. %13'lük göreceli iyileşme, sabit yük koşu bandında maksimum yürüme mesafesinde 26 metrelik bir medyan değişikliği temsil etmektedir [12 – 41] %95 GA (Tablo 10). Tablo 10: STRIDE'dan fonksiyonel kapasite sonuçları ve VascuQoL-6 toplam puanı Tedavi-Amaçlı-Analiza Ozempic N = 396
Plasebo
N = 396 Maksimum yürüme mesafesi (metre)
Hafta 52
Başlangıçb medyan 184,50 185,75 Başlangıç medyanına oran 1,21 1,08 Tedavi oranı (HL Tahmini) [95% GA]c 1,13 [1.056, 1.211]* Anlamlı değişiklik deneyimleyen hastalar (%)d 49,1 35,1 Ağrısız yürüme mesafesi (metre), 52. hafta Başlangıçb medyan 119,00 109,00 Başlangıç medyanına oran 1,21 1,10 Tedavi oranı (HL Tahmini) [95% GA]c 1,11 [1.033, 1.197]* VascuQoL-6 toplam skoru, 52. hafta
Başlangıç medyan 15,0 15,0 Başlangıç medyanından değişiklik 2,0 1,0 Tedavi oranı (HL Tahmini) [95% GA]c 1,0 [0,478, 1,518]* HL = Hodges -Lehmann konum kayması tahmini (semaglutid ve plasebo arasındaki tüm eşleştirilmiş farkların medyanı); GA = güven aralığı; PAH = Periferik arter hastalığı. a Tedaviye niyetli popülasyon, tüm randomize hastaları içermektedir. 52. haftada ölüm veya koşu bandı değerlendirmelerini gerçekleştirememe nedeniyle eksik veriler, bileşik strateji kullanılarak işlenmiştir. Başlangıç sonrası ziyaretlerde diğer nedenlerle eksik veriler, randomize tedavi ve 52. haftada tamamlanma durumuna göre tanımlanan gruplar içinde çoklu hesaplama kullanılarak hesaplanmıştır. b Başlangıç, başlangıç ziyaretinde (0. hafta) alınan yürüme mesafesi ölçümlerinin ortalaması olarak tanımlanmıştır. c %95 GA, Hodges-Lehmann yöntemi ile hesaplanmıştır. * Wilcoxon -rank toplam testinden elde edilen semaglutidin plaseboya üstünlüğü için p <0,05 (iki taraflı), çokluk için ayarlanmıştır. d 52. haftada maksimum yürüme mesafesindeki anlamlı hasta içi değişim, başlangıç yürüme mesafesine göre en az 1,2 (%20) oranında bir iyileşme olarak tanımlanmıştır. Bu tahminler, PGI -S (Hastanın Genel Şiddet İzlenimi) ölçeğinde 1 kategorili
21
iyileşmeye dayalı çapa tabanlı analizden elde edilmiştir. İkili sonlanım noktası, sabit faktör olarak randomize tedavi kullan an bir lojistik regresyon modeli kullanılarak analiz edilmiştir.
Böbrek sonuçları Çift kör böbrek sonuçları çalışmasında (FLOW), tip 2 diyabetli ve kronik böbrek hastalığı olan 3533 hasta, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 50 -75 ml/dak/1,73 m2 ve idrar albümin - kreatinin oranı (UACR) >300 ve <5000 mg/g veya eGFR'si 25 -<50 ml/dak/1,73 m 2 ve UACR'si >100 ve <5000 mg/g olan hastalar, standart bakıma ek olarak haftada bir kez 1 mg semaglutid veya karşılık gelen plaseboya randomize edilmiştir. Çalışma, bağımsız Veri İzleme Komitesi'nin önerisine dayanarak planlanan ara analizin ardından etkinlik açısından erken durdurulmuştur. Ortalama takip süresi 40,9 aydır. Popülasyonun ortalama yaşı 66,6 yıldır ve %69,7'si erkektir. Ortalama başlangıç vücut kitle indeksi 32,0 kg/m 2’dir. Başlangıçta diyabetin ortalama süresi 17,4 yıldır ve ortalama başlangıç HbA1c %7,8'dir (61,5 mmol/mol). Ortalama başlangıç eGFR 47 ml/dak/1,73 m2 ve medyan UACR 568 mg/g'dır. Başlangıçta hastaların yaklaşık %95'i renin -anjiotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri ve %16'sı SGLT2 inhibitörleri ile tedavi edilmiştir. Semaglutid, standart bakıma ek olarak, eGFR'de kalıcı ≥%50 azalma, kalıcı eGFR <15 ml/dak/1,73 m2 başlangıcı, kronik böbrek replasman tedavisinin başlatılması, böbrek ölümü veya kardiyovasküler ölüm gibi birincil bileşik sonucun önlenmesinde plasebodan üstündür ve 0,76 [0,66; 0,88] %95 GA tehlike oranına sahiptir; bu da böbrek hastalığı ilerlemesinde % 24'lük bir göreceli risk azalmasına karşılık gelmektedir (bkz. Şekil 5). Birincil bileşiğin bireysel bileşenleri tedavi etkisine katkıda bulunmuştur ancak çok az böbrek ölümü olmuştur (bkz. Şekil 6). Semaglutid, standart bakıma ek olarak, tahmini tedavi farkı 1,16 (ml/dak/1,73 m2/yıl) [0,86; 1,47] %95 GA ile eGFR'deki yıllık değişim oranını azaltmada plasebodan üstündür. Semaglutid tedavisi genel sağkalımı iyileştirmiştir ve tüm nedenlere bağlı ölüm oranında önemli bir azalma sağlamıştır (bkz. Şekil 6).
22
Şekil 5 Birincil bileşik sonucun ilk oluşumuna kadar geçen sürenin kümülatif insidans fonksiyonu: eGFR'de kalıcı ≥%50 azalmanın başlangıcı, kalıcı eGFR <15 ml/dak/1.73 m 2 başlangıcı, kronik böbrek replasman tedavisinin başlatılması, böbrek ölümü veya kardiyovasküler ölüm (FLOW)
Şekil 6 Meta-analiz diyagramı: birincil bileşik sonucun ve bileşenlerinin ilk ortaya çıkışına kadar geçen sürenin analizleri, major kardiyovasküler olay ve bileşenlerinin ilk ortaya çıkışı ve tüm nedenlere bağlı ölüm (FLOW)
23
Vücut ağırlığı Bir yıllık tedaviden sonra, OZEMPIC® 0,5 mg (% 46 ve % 13) ve 1 mg (% 52 - 62 ve % 21 - 24) ile etkili karşılaştırıcılar sitagliptin (% 18 ve % 3) ve eksenatid ER (% 17 ve % 4) ile karşılaştırıldığında daha fazla hastada ≥ % 5 ve ≥ % 10'luk kilo kaybı elde edilmiştir. Dulaglutide karşı 40 haftalık çalışmada, OZEMPIC® 1 mg (% 63 ve% 27'ye kadar) ile dulaglutid 1,5 mg (% 30 ve% 8) karşılaştırılmış, OZEMPIC® 0,5 mg (% 44 ve% 14) ile dulaglutid 0,75 mg (% 23 ve% 3) karşılaştırıldığında daha fazla hastada % ≥5 ve % ≥10 kilo kaybı gibi bir başarı sağlanmıştır. SUSTAIN 6’da s tandart tedaviye ek olarak 0 ,5 mg ve 1 mg OZEMPIC® ile 0 ,5 mg ve 1 mg plaseboya kıyasla başlangıçtadan itibaren 104. haftaya kadar vücut ağırlığında anlamlı ve sürekli bir azalma gözlenmiştir (sırasıyla -3,6 kg ve -4,9 kg’a karşı -0,7 kg ve -0,5 kg).
Böbrek sonuçları çalışması FLOW'da, semaglutid 1 mg ile tedavi, standart bakıma ek olarak 104. haftada plaseboya kıyasla vücut ağırlığında kalıcı bir azalmayla (semaglutid için -5,6 kg ve plasebo için -1,4 kg) sonuçlanmıştır. Kan basıncı Oral antidiyabetik ilaçlar veya bazal insülin ile kombinasyon halinde OZEMPIC® 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) ve 1 mg (5 ,4–7,3 mmHg) kullanıldığında, ortalama sistolik kan basıncında anlamlı azalma gözlenmiştir. Diyastolik kan basıncı için semaglutid ve karşılaştırılan iki ürün arasında anlamlı fark yoktur. Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Kurumu, tip 2 diyabette pedi yatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde semaglutid ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (Bkz Bölüm 4.2). 5.2 Farmakokinetik özellikler Doğal GLP-1 ile karşılaştırıldığında, semaglutid yaklaşık 1 haftalık uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir, bu da semaglutidi haftada bir kez subkütanöz uygulama için uygun hale getirmektedir . Protraksiyonun (uzama) temel mekanizması albümin e bağlanmasıdır, bu da renal klirensin azalması ve metabolik parçalanmadan korunma ile sonuçlanır. Dahası, semaglutid DPP -4 enzimi ile parçalanmaya karşı stabilize edilir.
Genel Özellikler
Emilim:
Maksimum konsantrasyona dozdan 1 il a 3 gün sonra ulaşıl mıştır. Kararlı durum maruziyeti haftada bir kez 4-5 hafta uygulamadan sonra elde edilmiştir. Tip 2 diyabetli hastalarda 0,5 mg ve 1 mg semaglutidin subkütan uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları , sırasıyla yaklaşık 16 nmol/L ve 30 nmol/L’ dir. Semaglutid maruziyeti, 0,5 mg ve 1 mg'lık dozlar için doz orantılı bir şekilde artmıştır. Benzer maruziyet, karın, uyluk v eya üst kol a subk ütan semaglutidin uygulanmasıyla elde edilmiştir. Subkütanöz semaglutidin mutlak biyoyararlanımı % 89’dur.
24
Dağılım: Tip 2 diyabetli hastalarda subk ütan uygulamayı takiben semaglutidin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 12,5 L’dir. Semaglutid plazma albüminine (>% 99) yoğun bir şekilde bağlanmıştır.
Biyotransformasyon:
Atılımdan önce semaglutid, peptid omurgasının proteolitik bölünmesi ve yağ asidi yan zincirinin ardışık beta-oksidasyonu yoluyla geniş ölçüde metabolize edilir. Nötral endopeptidaz enziminin (NEP) semaglutidin metabolizmasına dahil olması beklenir.
Eliminasyon:
Radyoaktif işaretli semaglutidin tek bir subkütan dozunun kullanıldığı bir çalışmada, semaglutid ilişkili materyalin başlıca atılım yollarının idrar ve dışkı ile olduğu bulunmuştur; semaglutid ilişkili materyalin yaklaşık 2 /3'ü idrarl a ve yaklaşık 1/3 ’ü dışkıyla atılmıştır. Dozun yaklaşık %3'ü, idrar yoluyla bozulmamış semaglutid olarak atıl mıştır. Tip 2 diyabetli hastalarda semaglutidin klirensi yaklaşık 0 ,05 L/ saat’dir. Yaklaşık 1 haftalık bir eliminasyon yarı lanma ömrü ile, son dozdan yaklaşık 5 hafta boyunca dolaşımda semaglutid mevcut olacaktır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Semaglutid maruziyeti, 0,5 mg ve 1 mg'lık dozlar için doz orantılı bir şekilde artmıştır. Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş): 20–86 yaş arası hastaları içeren faz 3a çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak yaşın semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Cinsiyet, ırk ve etnik köken: Cinsiyet, ırk (Beyaz, Siyah veya Afrika -Amerikan, Asya) ve etnik köken (Hispanik veya Latin, Hispanik olmayan veya -Latino), semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir. Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığının semaglutidin maruz iyeti üzerine bir etkisi vardır. Daha yüksek v ücut ağırlığı, daha düşük maruziyet ile sonuçlanır; b ireyler arasında vücut ağırlığında % 20'lik bir fark, maruziyette yaklaşık % 16'lık bir farkla sonuçlanacaktır. Semaglutid 0,5 mg ve 1 mg dozları, 40- 198 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyeti sağlar. Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği, klinik olarak anlamlı bir şekilde semaglutidin farmakokinetiğini etkilememiştir. Bu, böbrek fonksiyonu normal olan bireylere kıyasla farklı derecelerde böbrek yetmezliği (hafif, orta, şiddetli veya diyaliz hastaları) olan hastalar için tek doz 0.5 mg semaglutid ile gösterilmiştir. Bu, aynı zamanda faz 3a çalışmalarından elde edilen veriler temelinde tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan hastalar için de gösterilmiştir, ancak son evre böbrek hastalığı olan hastalarda deneyim sınırlı kalmıştır.
25
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliğinin semaglutidin maruz iyeti üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Semaglutidin farmakokine tiği, tek doz 0 ,5 mg semaglutid ile yapılan bir çalışmada normal karaciğer fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (hafif, orta, şiddetli) olan hastalarda değerlendirilmiştir. Pediyatrik popülasyon: Semaglutid pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.
İmmünojenisite Semaglutid 1 mg ve 2,4 mg ile tedavi uygulandığında anti -semaglutid antikorlarının gelişimi nadiren meydana gelmiş (bkz. Bölüm 4.8) ve yanıtın semaglutidin farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güven lilik farmakolojisi, tekrar lanan doz toksisitesi veya genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Kemirgenlerde gözlenen ölümcül olmayan tiroid C hücresi tümörleri, GLP-1 reseptörü agonistleri için bir sınıf etkisidir. Sıçanlar ve farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında semaglutid, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde tiroid C -hücresi tümörlerine neden olmuştur. Başka tedavi ile ilişkili tümörler gözlenmemiştir. Kemirgen C-hücresi tümörlerine, kemirgenlerin özellikle hassas olduğu genotoksik olmayan, spesifik GLP -1 reseptör ü aracılı bir mekanizma neden olmaktadır. İnsanlarla ilişkisi düşük kabul edilir, ancak tamamen dışlanamaz. Sıçanlarda fertilite çalışmalarında, semaglutid çiftleşme performansını veya erkek fertilitesini etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlarda östrus siklusu uzunluğunda bir artış ve corpora lutea (ovulasyonlar)’da ufak bir azalma gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmalarında semaglutid, klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altında embriyotoksisiteye neden olmuştur. Semaglutid, maternal vücut ağırlığında belirgin azalmalara ve embriyonik sağkalımda ve büyümede azalmaya neden olmuştur. Fetüslerde uzun kemikler, kaburgalar, omurga, kuyruk, kan damarları ve beyin ventrikülleri üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere önemli iskelet ve viseral malformasyonlar gözlenmiştir. Mekanistik değerlendirmeler, embriyotoks isitenin sıçan yolk (yumurta) kesesi boyunca embriyonun beslenmesinde GLP -1 reseptörünün aracılık ettiği bir bozukluğu içerdiğini göster miştir. Yolk kesesi anatomisi ve işlevindeki tür farklıl ıklarından dolayı ve insan olmayan primatların yolk kesesinde GLP -1 reseptör ü ekspresyonunun eksikliğinden dolayı, bu mekanizmanın insanlarla ilgisi olmadığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, semaglutidin fetüse doğrudan etkisi göz ardı edilemez. Tavşanlarda ve sinomolgus maymunlarında gelişimsel toksisite çalışmalarında gebelik kaybı nda artış ve klinik olarak anlamlı maruziyetlerde fetal anormallik insidansında hafif artış gözlenmiştir. Bulgular, % 16'ya varan belirgin maternal vücut ağırlığı kaybı ile çakış mıştır. Bu etkilerin, GLP-1’in doğrudan etkisi olarak annenin besin tüketiminde azalmayla ilgili olup olmadığı bilinmemektedir.
26
Sinomolgus maymunlarında postnatal büyüme ve gelişme değerlendiril miştir. Bebekler doğumda biraz daha küçüktür, ancak laktasyon döneminde iyileşmiştir.
Juvenil sıçanlarda, semaglutid hem erkeklerde hem de kadınlarda cinsel olgunlaşma nın geçikmesine neden olmuştur. Bu gecikmelerin, her iki cinsin doğurganlık (fertilite) ve üreme kapasitesi üzerinde ya da dişilerin gebeliği sürdürme yetenekleri üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Disodyum fosfat dihidrat
Propilen glikol
Fenol Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)
Enjeksiyonluk su
6.2 Geçimsizlikler Geçimlilik çalışmaları yapılmamışsa, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü 36 ay Kullanım sırasındaki raf ömrü: 6 hafta. İlk kullanımdan sonra: 30°C'nin altında ki oda sıcaklığında veya buzdolabında (2°-8°C) saklayınız. OZEMPIC®'i dondurmayınız. Kalemi kullanılmadığında ışıktan korumak için kalem kapağını kapalı tutunuz. 6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar Buzdolabında (2°-8°C) saklayınız. Dondurucu bölümden uzak tutunuz. OZEMPIC®'i dondurmayınız. Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonra saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız. Işıktan korumak için kalem kapağını kapalı tutunuz. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği Bir ucunda bir kauçuk piston (klorobütil) ile ve diğer ucunda bir lamine kauçuk levha (bromobütil/poliizopren) takılı alüminyum kapak ile kapatılmış 1,5 m L veya 3 m L cam kartuş (tip I cam). Kartuş, polipropilen, polioksimetilen, polikarbonat ve akrilonitril bütadi yen stirenden yapılmış, tek kullanımlık kullanıma hazır kalemin içine monte edilir. Her bir kullanıma hazır kalem, 3 mL çözelti içerir ve 1 mg’lık 4 doz sağlar.
Ambalaj boyutları:
27
1 kullanıma hazır kalem ve 4 tek kullanımlık NovoFine® Plus iğne 3 kullanıma hazır kalem ve 12 tek kullanımlık NovoFine® Plus iğne
Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Her enjeksiyondan sonra hastaya enjeksiyon iğnesini atması ve enjeksiyon iğnesi takılı olmadan kalemi saklaması tavsiye edilmelidir. Böylece , iğnelerin tıkanması, kontaminasyon , enfeksiyon, çözeltinin sızması ve yanlış dozlama önlenebilir. Kalem sadece tek bir kişinin kullanımına yöneliktir. OZEMPIC®, berrak ve renksiz veya neredeyse renks iz gözükmüyorsa kullanılmamalıdır. OZEMPIC® donmuşsa kullanılmamalıdır. OZEMPIC® 8 mm uzunluğa kadar olan 30G, 31G ve 32G tek kullanımlık iğnelerle uygulanabilir. Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti. Beşiktaş / İstanbul
Tel: 0 212 385 40 40
8. RUHSAT NUMARASI
2022/272
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 17.05.2022
Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
Resmi PDF: